不可手術切除的晚期胰腺癌治療新進展

摘要：胰腺癌是惡性程度非常高的惡性腫瘤，占全世界新發癌癥的3%。胰腺癌的主要治療方式是手術切除和化療，根治性手術是唯一可能治愈胰腺癌的方法。相比不可切除的胰腺癌，可切除的胰腺癌預后較好。5年生存率達到20%。對于不可切除的胰腺癌患者，采取化療治療方法，1年生存率不到20%。對于晚期不可手術治療的胰腺癌患者，需要根據患者病程發展階段制定個體化的治療方案。本文就對此進行論述。

關鍵詞：晚期；不可手術切除；胰腺癌

胰腺癌的發病率逐年升高。由于惡性度較高，早期即可出現遠處轉移，死亡率高達84.4%，總體生存期小于1年，是癌癥死亡的第四大原因。受到病因和診斷技術的限制，早期診斷胰腺癌非常困難，早期診斷并適合手術切除治療的僅有15%左右。大部分患者確診時已經為局部晚期或出現遠處轉移。對于晚期胰腺癌患者，臨床通常采取姑息性化學療法，即化療。通常的化療方案為含吉西他濱的聯合化療或標準劑量（1000mg/m2）單藥化療，相對于氟尿嘧啶化療，含吉西他濱化療方案總體生存期可達到8個月，1年生存率可超過20%。如果患者化療采用多藥聯合，并不能延長患者的1年生存率。但臨床實踐表明，吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇/厄洛替尼，或氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑（FOLFIRINOX）方案能延長患者無進展生存期（PFS）及中位生存時間。因此，針對晚期胰腺癌患者，可直接采用多藥聯合化療。但是對于不耐受全身化療的晚期患者，還需要以營養支持為主的姑息治療。

1 全身化療

1.1術后輔助性化療 根治性手術是唯一可能治愈胰腺癌的方法，相對于不可切除胰腺癌患者，可切除胰腺癌患者的預后明顯改善，且5年生存率相對較高。國外胰腺癌研究人員指出，在患者手術后實行輔助性化療可有效減少胰腺癌復發和全身性轉移。與此同時，也有學者在此后進行研究論證，表明手術后展開輔助性化療可明顯提高無病生存期、中位生存期以及5年總生存期。日本的胰腺癌輔助治療小組認為III期臨床研究吉西他濱治療總生存期達到25個月[1]。這種研究結果與其他國家相類似[2]。與此同時，患者采用替吉奧治療，2年總生存率可以達到70%。該數據明顯高于吉西他濱治療。也就是說，在胰腺癌患者手術治療后，可將替吉奧作為輔助性治療的措施。與此同時，替吉奧是一種氟尿嘧啶口服藥物，對改善患者生活質量，提高治療依從性具有明顯的效果。

1.2單藥全身化療 根據用藥指南，美國東部腫瘤協作組織評價多藥聯合化療的時候，0～1分表示患者的營養狀況良好，評分超過2分的表示患者對毒物的耐受程度[4]。如果患者采用全身化療，應當使用吉西他濱單藥姑息化療。當前臨床單藥吉西他濱、FOLFIRINOX、吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇、吉西他濱聯合厄洛替尼是治療晚期胰腺癌的常用化療方案。在上個世紀90年代的時候，對比單藥氟尿嘧啶與吉西他濱用于晚期胰腺癌全身化療的臨床研究顯示，單藥標準劑量吉西他濱（1000mg/m2），可延長患者中位生存期1個多月，同時還可以提高患者1年生存率，患者總體治療有效率可以提高19%。在隨后的研究中，有研究人員就表示單純的加大吉西他濱單藥的劑量，對延長患者中位生存期限并無明顯的作用，反而會減少III/IV級血小板[3]。

1.3多藥聯合化療 多藥聯合化療有以下幾種情況。首先，常規多藥聯合化療[5]。針對單藥全身化療，采用吉西他濱多藥聯合化療并不一定可以獲得良好的效果與應答率，有的時候還有可能造成比較嚴重的不良反應。在經過多個聯合用藥臨床實驗后，表明吉西他濱聯合奧沙利鉑（GENMOX）及吉西他濱聯合卡培他濱（GEM-CAP）的方案并不能有效延長患者的總生存期。這種聯合用藥方法只能延長患者的PFS。研究人員在研究的時候，采用吉西他濱聯合順鉑（GEMCis）治療晚期胰腺癌，結果顯示這種治療方法不僅不會延長患者的中位的PFS和中位總的生存期，還會增加患者血液毒性。即使吉西他濱聯合貝伐珠單抗的Ⅱ期臨床研究顯示，晚期胰腺癌患者聯合用藥，生存期可延長8個多個月，但是在隨后的III期研究中發現，并不能在II期獲得相應的臨床結果，也就是說這種治療臨床試驗并不理想。經過更多患者數據顯示，吉西他濱聯合伊立替康、培美曲塞、多西他賽、西妥昔單抗并不能提高臨床療效[6]。針對難治性胰腺癌患者，有的數據顯示吉西他濱聯合替吉奧方案（FGS）的客觀有效率為13%，疾病控制率達49%，中位PFS為2.9個月，中位總生存期為6個月，并認為CA-199是獨立的預后不良因素。其次是替代的系統治療方法[7]。多藥聯合化療并不能獲得實質性的臨床效果，促使臨床研究進一步深入，分析替代系統性治療方法。在2011年的時候，Prodige 4-ACCORD 11 臨床研究結果顯示，對 ECOG 評分0～2 分的晚期胰腺癌患者給予 FOLFIRINOX 方案治療可提高中位生存期達 11.1個月，中位PFS達6.4個月，客觀有效率可達31.6%（P<0.05），但是有部分患者出現發熱、中性粒細胞減少癥和嚴重的腹瀉癥狀，發生率高于吉西他濱單藥治療。在2013年的轉移性胰腺癌臨床研究中，發現白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱治療晚期胰腺癌患者中位生存期可長達8.5個月，中位PFS相對比單藥治療吉西他濱組提高1.8個月，客觀治療有效率超過20%[8]。這項研究數據表明，該種化療方法治療效果高于吉西他濱單藥化療。MPACT研究是繼FOLFIRINOX 方案之后晚期胰腺癌一線治療的新突破。但是同樣的有部分患者出現比較嚴重的中性粒細胞減少癥與感覺性神經病變。從中可確定的是，聯合化療可提高臨床治療有效率，但也同時增加患者不良反應的發生，由此也進一步說明，ECOG 評分在聯合化療應用中的重要性。分子靶向藥物治療，為臨床低毒治療提供多種可能性。采用分子靶向藥物可有效降低聯合化療的不良反應，吉西他濱聯合厄洛替尼克提高1年生存率，中位生存期限可達到12個多月。即使厄洛替尼聯合吉西他濱治療有效率沒有雙藥聯合化療高，但是該種化療方法不良反應較少，可提高患者耐受性與治療的依從性。

2 個體化姑息治療

臨床實踐已經證實，多藥聯合化療與分子靶向治療為胰腺癌治療提供了多種選擇。經過多項臨床研究，表明替吉奧與白蛋白紫杉醇在胰腺癌輔助性治療與一線治療中的重要作用。全身化療是晚期胰腺癌患者治療的重要方法與措施。但是臨床效果并不是非常理想。吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇及FOLFIRINOX方案提高了患者PFS及中位總生存期，但是相對的1年生存率會比較低。在2013年的ASCO會議中，晚期胰腺癌的治療理念已經發生改變。針對ECOG3～4分，預計生存期為3個月的患者，并沒有標準化的治療方案。針對該類患者個體化姑息治療成為一種首要的治療方案。當前，在臨床醫學中，普遍認為胰腺癌并不是一種獨立性存在的病灶[9]。該種疾病屬于全身性病變，會引發全身癥狀和疾病。臨床治療效果通常將PFS與總生存期作為參考指標，而這并不能全面反映患者癥狀改善情況。ECOG評分在晚期胰腺癌治療中起著非常重要的作用，有的時候關系治療的成功與否。大部分的晚期患者由于年齡大或者是ECOG評分超過2，不能耐受全身化療。就當前臨床治療方法與效果來看，姑息治療對提高患者生活質量的重要性越來越明朗。同時臨床研究表明，早期介入晚期惡性腫瘤姑息治療可有效改善患者的生存期與生活質量[10]。

3 結語

晚期胰腺癌治療需要結合多種治療方案。在治療的過程中，根據患者病程發展階段不同，制定個體化的治療方案。隨著臨床研究的深入，晚期胰腺癌治療方法的選擇性會越來越多。而患者的生存期也不再是單純化療藥物的貢獻。可為患者建立有力的營養支持、對癥治療以及精神安慰等，從而提高晚期胰腺癌患者的生活質量。

參考文獻：

[1]Neoptolemos JP，Stocken DD，Bassi C，et al.Adjuvant chemotherapywith fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine followingpancreatic cancer resection： a randomized controlled trial[J].JAMA，2010，304（10）：1073-1081.

[2]李兆申.胰腺癌早期診斷研究現狀及展望[J].臨床肝膽病雜志，2010， 26（5）：451-453.

[3]樓文輝.局部晚期和轉移性胰腺癌的綜合治療[J].上海醫學，2010，33（11）：992-994.

[4]Oettle H，Neuhaus P，Hochhaus A，et al.Adjuvant chemotherapywith gemcitabine and long-term outcomes among patients withresected pancreatic cancer： the CONKO-001 randomized trial[J].JAMA，2013，310（14）：1473-1481.

[5]李玉升.健擇治療胰腺癌新進展[J].中華實用醫藥雜志，2012，11（05）：78.

[6]劉少朋，李曉勇，陳升陽，等.納米刀消融術在不可切除胰腺癌治療中的應用現狀及展望[J].世界華人消化雜志，2016（4）：542-548.

[7]金燕.不可切除胰腺癌采用內鏡技術治療的研究進展[J].青春期健康：人口文化，2014，12（10）：37-38.

[8]何宗全，王竹云.胰腺癌頑固性疼痛綜合治療進展[J].中華現代外科學雜志，2012，12（05）：789.

[9]巴一，鄧婷，李強，等.晚期胰腺癌的內科治療進展[J].中國腫瘤臨床，2012，35（12）：718-720.

[10]劉凌曉，姬巍，王建華，等.介入治療聯合三維適形放療治療不能手術切除的胰腺癌患者療效分析[J].中國癌癥雜志，2011，21（1）：46-51.

編輯/趙恒德