氰基苯酞雙格式化反應合成雙醇物

【摘要】：二甲基氯丙烷鹽酸鹽載堿性條件下游離，然后在無水條件下，其四氫呋喃溶液與鎂條反應生成格式試劑1a.對氟溴苯在無水條件下發生格式反應得格式試劑2b。在5攝氏度下，5氰基苯酞和2b生成3c，又經1a開環得到4d。最后通過酸化，堿化等操作提純西酞普蘭中間體產品。

【關鍵詞】：5-氰基苯酞；格式反應；西酞普蘭

引言

1 西酞普蘭的合成

西酞普蘭商品名：喜普妙。目前有關西酞普蘭的合成方法很多，按照不同的原理有不同的分類方法。有按單格式反應和按雙格式反應分類的，更常見的是按合成西酞普蘭的原料分類的方法，主要有以下五種路線：

1.1 第一類一5-羧基苯酞為起始原料

國外化學家Petersen[1]是較早發表的，對氟苯基鹵化鎂和二甲氨基氯化鎂鹽發生兩次格式試劑反應，經過水解，閉環，氰基化一系列反應合成了抗抑郁藥的主要成分西酞普蘭。從原子的利用率的出發角度來看不是特別經濟。且羧基也是相對比較活潑的基團，易發生副反應，所以研究者便嘗試著將羧基穩定化，降低其活性。主要有以下三類方法：（1）羧基進行脂化反應；（2）羧基先后進行酰氯和縮合反應，得到目標基團；（3）羧基進行酰胺化反應，先后經過還原，合成新基團后再脫基團。以上的方法都增加了反應步驟的流程，提高了合成的費用。

1.2 第二類5-溴基苯酞為起始原料

這條以5-溴基苯酞為起始原料的反應路線是由國外化學研究者RockMH[2-3]等人發明的。該反應以5-溴基苯酞通過兩次格式試劑的反應，后經過一系列的化學步驟，水解，閉環，氰基化后得到了抗抑郁藥的主要成分西酞普蘭。由于是在普遍沒有其他路線合成西酞普蘭的時代和條件下，這條反應路線不僅原子的經濟利用效率低。反應條件有高溫高壓的條件，增加了反應的不穩定性外，同時也暗示著該反應路線的條件苛刻伴隨著比較高的風險。反應中不僅有易爆炸的LiAlH4同時還有對人體傷害有很大的劇毒物質氰化亞銅，而該物質合成后是要廣泛應用于治療人體抑郁的抗抑郁藥物，無疑具有很大不穩定的安全因素在里面。考慮到以上諸多的因素，該條反應路線也沒有應用于實際的生產過程中。

1.3 第三類5-氨基苯酞為起始原料

在Kumar[4]等國外作者提出了以5-氨基苯酞為起始原料和成西酞普蘭的技術路線，通過兩次的格式反應步驟后。水解，閉環，氮化轉化為氰基等一系列反應后，合成了所需的目標產物西酞普蘭。該反應也存在著和氰基苯酞一樣的問題。此外氰基的活潑性進一步增加了不穩定性。

1.4 第四類5- 氰基苯酞為起始原料

Bogeso[5]也提出了以5-羥基苯酞為起始原料的方法。先把5-羥基苯酞和二甲基氯丙氨鹽反應，經過兩步格式試劑反應，后在稀釋過后的酸閉環后得到了西酞普蘭產物。這條合成路線的好處：（1）避免了官能團的轉化步驟，即提高了反應效率（2）同時也避免了格式試劑反應副作用：還是避免不了氰基的活潑有可能導致副反應發生的可能性。

1.5 第五類5-羥基苯酞為起始原料

該反應[6]以5-羥基苯酞為起始的反應原料先后與二甲氨基丙基氯化鎂以及對氟苯基溴化鎂發生雙格式試劑反應，經過水解，脂化，氰化等化學反應步驟得到了最終產物。

在合成西酞普蘭中，有許多的能量被消耗掉，因此各國都在研究探索怎樣提高其過程的催化效率，使用4丁基氯化銨（NBu4Cl）作為催化劑和二甘醇二甲醚（DGDE）作為助劑，這個體系強烈地提高和成西酞普蘭中間體的效率。這個催化體系已經被應用在西酞普蘭有效合成，已經想出此催化體系的可再生方案。

2 實驗部分

合成路線

2.1 二甲氨基氯丙烷的游離

158g上述鹽酸鹽溶于200mL水，分批加入42g固體氫氧化鈉，加畢攪拌10 min，分液，以15g K2CO3干燥30min后，過濾，濾液以20g K2CO3干燥8h以上備用。

2.2 格氏試劑2b的合成

3 g鎂條、少量對氟溴苯和10 mL THF加入反應瓶，加熱引發反應后，停止加熱，加入余下的對氟溴苯和THF混合物，加畢加熱反應30min，備用。

2.3 格氏試劑1a的合成

3 g鎂條、少量二甲氨基氯丙烷、10 mL THF和一粒碘加入反應瓶，加熱引發反應后，停止加熱，加入余下的二甲氨基氯丙烷和THF混合物，加畢加熱反應60min備用。

2.4 雙醇物的合成

16g 苯酞懸浮于80mL THF，冷凍到-5度，于5度以下加入格氏試劑1，加畢室溫反應30min后，再次冷卻到-5度，于10度以下加入格氏試劑2，加畢室溫反應60min后，倒入冰水中，AcOH酸化到pH=7，減壓去THF后，加入甲苯150mL，氨水堿化到pH=9，分液，水相以甲苯50mL提取一次，合并的甲苯相，以20%AcOH酸化到pH=3，酸水相加入100mL甲苯，以氨水堿化到pH=10，分液，水層以甲苯50mL提取一次，合并的甲苯相用硫酸鈉干燥，加壓去除大部分甲苯后，4度冷藏過夜，過濾，以甲苯洗滌得白色固體，50度加壓烘干得到產品。帶下劃線部分，按原有提供的工藝進行操作。

3 實驗結果與結論

3.1 對收率的影響：

對收率影響的變化

a：不加助劑；b： DGDE為二聚乙二醇二甲醚；c： TBAC為四丁基氯化銨；d：TBAB為四丁基溴化銨

結論：加入助劑TBAB和DGDE最好，可以提高收率10%以上，單用TBAB效果也較好，考慮到可能引入的雜質，單用TBAB為好，TBAC具有抑制作用，收率下降7%左右。

5 參考文獻：

[1]Petersen H，RockM H.Method for the preparation of Citalopram：WO，0011926[P].2000-03-09.

[2]Petersen H，Rock MH，SvaneH.Method for thepreparation of citalopram[P].WO：0013648， 2000-03-16. （CA 2000， 132： P194283g）

[3]余紅霞，郭峰.西酞普蘭合成路線圖解[J].中國醫藥工業雜志，2003，34（10）：535-536.

[4]KumarN，NayyarS，GuptaM.Processes for thepreparation of citalopram and its intermediate5 -aminophthalide：WO，200610355[P].2006-10-05.

[5]Bogeso K P.Novel intermediate and method for itspreparation：US，4650884[P].1987-03-17.

[6]Petersen，HockMH SvaneH.Method or he reparationofcitalopram[P].WO：2000013648，2000-03-16.