卒中后癲癇研究進展

孫立超，朱戰鵬，林衛紅

卒中是神經系統常見疾病，隨著我國老齡化社會的到來，卒中發病率的升高，卒中后癲癇在臨床上呈上升趨勢，目前已成為老年人癲癇最常見病因之一。

1 定義

卒中后癲癇（post-stroke epilepsy，PSE）指卒中前無癲癇病史，卒中后發生的癲癇，并排除腦部其他病變，腦電圖檢查與病變部位具有一致性。對于PSE，應明確兩個概念，卒中后癲癇發作（post-stroke seizure）及PSE。一般來講，卒中后癲癇發作是指在卒中急性期出現的發作，隨著原發病好轉，癲癇發作也消失，不需要長期抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）治療；而PSE是指卒中急性期過后一直存在癲癇發作，需要應用AEDs長期治療。根據首次癲癇發作在卒中后出現的時間點，卒中后癲癇發作分為早發性癲癇發作（early-onset seizures，ES）及遲發性癲癇發作（late-onset seizures，LS）。由于二者的發病機制、治療及預后均有不同，因此對其時間界定十分重要，但一直以來存在諸多爭議，從卒中發病后24 h至1個月不等，如24 h、48 h、1周、2周、1個月。目前研究多采用2周的時間標準定義ES及LS[1]。因此早發性癲癇發作是指卒中后2周內至少兩次非誘發性癲癇發作，遲發性癲癇發作是指卒中后2周以后至少兩次非誘發性癲癇發作。絕大部分ES隨著原發病的緩解和病程的進展會自動緩解，屬急性癲癇發作，不能診斷癲癇；而LS則絕大多數會反復發作，常需要AEDs的長期干預，可以診斷為癲癇。根據2014年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）新的癲癇定義，可認定為PSE[2]。

2 流行病學

PSE發病率報道差異巨大。2014年中華醫學會神經病學分會發布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》指出：缺血性卒中后癲癇的早期發生率為2%～33%，晚期發生率為3%～67%[3]。Arntz等[4]報道早發性癲癇發作發病率為3.6%，遲發性癲癇發作發病率為7.7%。Conrad等[5]報道早發性癲癇發作發病率為5.5%，遲發性癲癇發作發病率為6.2%。發病率不一致的原因可能為不同的試驗設計、樣本量、隨訪時間、研究人群及納入標準等。PSE診斷多依靠臨床癥狀，卒中患者由于失語、意識或認知障礙等原因不能描述未被他人所觀察到的癲癇發作。此外少數局灶性發作癥狀輕微，易被醫生忽略，因此PSE的發病率可能高于上述數據。相對于成人，兒童PSE研究文獻較少。兒童卒中發病率遠低于成人，但兒童一旦發生卒中，癲癇發病率遠高于成人。據報道兒童卒中后24 h內癲癇發病率為成人18倍[6]。一項針對波蘭兒童的PSE研究表明，患兒年齡、局部腦動脈病變（focal cerebral arteriopathy，FCA）、梗死病灶數目均為兒童PSE高危因素[7]。

3 發病機制

早發性PSE多是由于腦水腫、電解質酸堿平衡紊亂、腦缺血后興奮性遞質釋放所致。Awada等[8]的一份計算機斷層掃描（computed tomography，CT）研究報告稱，部分PSE患者在皮質梗死的區域發現散在“島樣組織”，即頭部CT表現在皮質梗死低密度的背景下可見密度正常的散在點狀皮質。出現“島樣組織”的皮質梗死患者PSE的發病率是無島樣組織的5.5倍。作者認為其可能機制為“島樣組織”的腦血流量（cerebral blood flow，CBF）下降，但并沒有達到威脅神經元存活的程度，相對缺血的神經元發生癲癇樣放電。一項PSE的正電子放射斷層攝影術（positron emission tomography，PET）研究表明，部分損傷的皮質CBF下降，代謝率下降，但氧攝取分數（oxygen extraction fraction，OEF）并沒有改變[9]。最近一項研究在分子水平上驗證這些微小病變是否為癲癇病灶，現已證實絲裂原活化蛋白激酶/環腺苷酸反應元件結合蛋白（mitogen activated protein kinase/cAMP response element binding protein，MAPK/CREB）信號轉導通路為新皮層Ⅰ～Ⅲ層神經元放電的生物學標志，作者研究微小病變與MAPK/CREB通路的空間位置關系，結果表明放電的皮質在微小病變的周邊強烈表達該信號通路[10]。目前研究認為血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的通透性增高使大腦更易發生癲癇發作。Gilad等[11]進行的一項前瞻性研究選取28例38～90歲的PSE患者，在癲癇發作后72 h內行單光子發射計算機斷層顯像（single photon emission computed tomography，SPECT），結果表明86%的患者卒中病灶區域BBB受損，對照組為卒中但無癲癇患者，29%的患者BBB受損。并非所有存在BBB損傷的卒中患者均發生癲癇，其原因不詳，提示多種機制共同促進PSE的發生。

離子通道結構功能改變將導致神經元電活動異常，進而誘發同步放電而產生癲癇，鉀、鈉、氯、鈣通道均參與癲癇發病機制。最近一項研究發現大鼠腦缺血性PSE模型A型鉀離子通道亞單位Kv4.2在海馬及皮層的表達較無癲癇發作的對照組明顯減少，提示鉀離子通道參與PSE的發病機制[12]。

也有研究發現卒中病灶周圍皮質神經遞質發生改變。神經肽Y廣泛存在于大腦皮質、丘腦、腦干、海馬等，尤其海馬含量最高，具有抗癲癇作用。Kharlamov等[13]進行的一項研究表明神經肽Y在PSE動物模型中表達增多，是機體抗癲癇的保護性作用。另一項研究發現光化學腦梗死動物模型中GABAA受體α1、β1與γ2S亞單位減少與梗死后癲癇發作密切相關[14]。

遺傳因素也是PSE的重要病因，目前已發現許多癲癇致病基因。Zhang等[15]的一項研究表明CD40-1C/T基因多態性與PSE密切相關。CD40屬于腫瘤壞死因子超家族，當其被激活時會上調促炎基因，目前在心血管疾病方面研究廣泛。CD40-1C/T基因多態性促進PSE發生的可能機制為卒中發生后激活CD40介導的神經元炎癥反應進而產生癲癇。另一項病例對照研究發現rs671基因多態性與PSE易感性相關[16]。rs671為編碼乙醛脫氫酶2（aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2）第12外顯子點突變，由G突變成A，因此ALDH2 rs671存在GG（野生型）、GA（突變雜合型）和AA（突變純合型）3種基因型，等位基因A與PSE相關。ALDH2是機體線粒體內的醛類氧化酶，參與對機體有害醛類物質的轉化。當編碼ALDH2基因突變時其活性下降，產生氧化應激反應，同時生成自由基，使神經元興奮性增強而誘發癲癇。

4 臨床特點

4.1 卒中后癲癇發作類型 卒中后癲癇發作類型包括局灶性發作（意識清楚或意識受損）伴或不伴全面性強直陣攣發作、全面性發作、癲癇持續狀態等，其中局灶性發作最為常見。值得注意的是，卒中已經成為老年人癲癇持續狀態最常見病因，卒中后癲癇持續狀態發病率約1.5%[17]。痙攣性癲癇持續狀態，多發生在卒中后第一天及卒中癥狀較重的即美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分高的患者，提示預后較差。然而卒中后非痙攣性癲癇持續狀態（nonconvulsive status epilepticus，NCSE）臨床癥狀差異巨大，從無癥狀至昏迷，因此易漏診及誤診。為早期干預卒中后NCSE，卒中早期行長程視頻腦電圖監測十分必要。

4.2 卒中類型、部位 各種類型卒中均能發生PSE，如各種原因的腦梗死（血管內血栓形成和心源性血栓栓塞、腔隙性腦梗死）、腦出血和蛛網膜下腔出血、腦靜脈及靜脈竇血栓等。但各型卒中所致PSE的發病率各家報道不同。一項3310例卒中患者的研究結果顯示，平均隨訪3.8年，6.4%的患者發展為PSE，完全性前循環梗死為28.7%，蛛網膜下腔出血為21.7%，腦出血為18.2%，不完全性前循環梗死為13.4%、腔隙性梗死為6.4%，后循環梗死為4.8%[18]。Hundozi等[19]進行的一項研究表明缺血性及出血性卒中早發性癲癇發作發病率差異無顯著性，同時指出患者年齡＜65歲、入院時血壓低或者正常為早發性癲癇發作的高危因素。最近一項Meta分析表明出血性卒中與缺血性卒中遲發性癲癇發作發病率差異無顯著性[20]。臨床工作中以癲癇為首發癥狀的腦靜脈及靜脈竇血栓形成十分常見，約1/3患者存在局灶性或者全面性癲癇發作。一項葡萄牙的研究包括91例腦靜脈及靜脈竇血栓患者，平均隨訪1年，結果顯示34%患者發生PSE，且PSE更易發生在有運動或感覺障礙及影像學存在實質性病變的患者[21]。

目前研究表明卒中后皮質損傷是PSE發生的最重要危險因素，皮質下卒中與癲癇的相關性較累及皮質的卒中與癲癇的相關性明顯減少[22]。

5 治療

雖然卒中后有癲癇發作的風險，但不推薦預防性應用AEDs[3]。早發性PSE發生會進一步加重卒中病情，多采用綜合治療，應積極治療原發病及其并發癥，因早發性PSE多合并缺氧、糖代謝紊亂、電解質-酸堿平衡紊亂，應積極糾正。若這些因素消除后無癲癇發作，可暫時不用AEDs，孤立發作一次或急性期癲癇發作控制后，不建議長期使用AEDs，多推薦在第二次癲癇發作及癲癇持續狀態后應用。

對于遲發性癲癇發作的患者，推薦積極正規抗癲癇治療。由于PSE多發生于老年人，常合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、糖尿病等基礎疾病，且對藥物副作用耐受力差，選擇AEDs時應充分考慮藥物之間相互作用及副作用。如細胞色素P450的誘導劑卡馬西平及苯妥英鈉可增加心腦血管疾病的危險性。PSE多采用單藥治療，預后良好，部分患者若效果欠佳則考慮聯合用藥。

目前國內尚缺乏大規模PSE流行病學數據，因此需要我國相關學者努力加強PSE研究，以期待國人PSE大數據來指導發病機制的研究及防治工作，并結合實際病情為PSE患者提供個體化、精準治療方案。

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