2016年歐洲心臟病學會心房顫動管理指南（節選）（一）

譯者及校譯者：張瑋藝，余萍，張瀟瀟，時彥瑩，王子璇，王春雪

9 心房顫動（atrial fibrillation，AF）患者的卒中預防治療

口服抗凝藥治療（oral anticoagulant，OAC）可預防大部分AF患者的缺血性事件，并可延長患者壽命。對于不同卒中風險的患者，OAC治療效果優于未治療或使用阿司匹林治療的患者。除卒中風險極低的患者外，OAC治療幾乎可為所有AF患者帶來臨床凈獲益。因此，大部分AF患者應使用OAC治療（圖8）。雖有證據支持上述結論，但仍普遍存在OAC治療實施不足或提前終止OAC治療的情況。最常見的阻礙或終止OAC治療的原因包括出血事件（嚴重出血事件及較輕微的出血事件），抗凝治療的“高出血風險”，及需要監測并調整維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）劑量。然而，即使是對于伴有認知障礙的老年患者、頻繁跌倒的患者或比較虛弱的患者，不接受OAC治療引起的高卒中風險仍高于OAC治療的出血風險。阿司匹林、VKA或非維生素K拮抗的口服抗凝藥物（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）的出血風險并無不同，但VKA和NOAC可有效預防AF患者的卒中事件，阿司匹林則不能有效預防卒中發生。

9.1 卒中及出血風險的預測

9.1.1 卒中和全身性栓塞的臨床風險評分

簡單來說，早在20世紀90年代后期，小型隊列研究就已經研發出了臨床上適用的AF患者卒中風險分層方案，并在更大的人群中進行了改進和驗證。CHA2DS2-VASc評分（表11）的應用簡化了AF患者的初始OAC治療決策。自2010年在歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）指南中被首次引用后，它便被廣泛使用。我們推薦應用CHA2DS2-VASc評分來評估AF患者的卒中風險。一般來說，無臨床卒中危險因素的患者不需要抗栓治療，而有卒中危險因素的患者（比如，男性患者CHA2DS2-VASc評分≥1，或女性患者評分≥2）應用OAC治療可能獲益。

除上述卒中危險因素外，不明確的卒中危險因素還包括：經VKAs治療后的患者其國際標準化比值（international normalized ratio，INR）不穩定，治療范圍內時間（therapeutic range，TTR）較低；既往出血或貧血；酒精過量以及其他引起治療依從性降低的因素；慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）；超敏肌鈣蛋白升高，及N-末端腦鈉肽前體升高。

9.1.2 男性患者CHA2DS2-VASc評分=1，女性患者CHA2DS2-VASc評分=2的抗凝治療

已有豐富的對照研究探究高卒中風險的AF患者的OAC治療。因此，有強有力的證據表明：男性患者CHA2DS2-VASc風險評分≥2分以及女性患者評分≥3分時OAC治療可獲益。但目前僅有一種卒中危險因素的患者（男性CHA2DS2-VASc風險評分≥1分以及女性評分≥2分）接受OAC治療的證據越來越多，盡管這些證據在很大程度上源于對未接受OAC治療患者卒中發生率的觀察性研究。在這些患者中，抗凝治療似乎可以提供臨床獲益。CHA2DS2-VASc風險評分=1或2的患者，因其結局指標、人群與抗凝狀態不同，卒中及血栓栓塞發生率變化甚大。因此我們對額外存在一種卒中危險因素的男性及女性患者進行卒中風險分析，以告知這些指導原則。平衡預期卒中事件減少，出血風險及患者偏好后，CHA2DS2-VASc風險評分=1分的男性患者及分數為2分的女性患者應考慮使用OAC治療。更重要的是，隨年齡增加（≥65歲），卒中風險相對增高，且持續增加。年齡還可以加強其他危險因素的作用（比如心力衰竭與性別）。因此，對于除女性性別外，僅有一種CHA2DS2-VASc危險因素的患者，其抗凝治療決策應個體化權衡風險及患者偏好。在沒有其他卒中危險因素時，性別為女性不會增加卒中的風險。

測定心肌肌鈣蛋白（超敏肌鈣蛋白T或I）及N-末端腦鈉肽前體，可能會為特定的AF患者提供額外預后信息。在未來，基于生物標志物的風險評分可能更有助于進行患者的危險分層（例如對于那些處于極低卒中風險分層的患者）。9.1.3 出血的臨床風險評分

目前已經研發出了幾種主要應用于VKAs治療患者的出血風險評分方法。其中包括HAS-BLED評分[高血壓，腎/肝功能異常（各1分），卒中，出血史或出血傾向，INR值不穩定，老年人（＞65歲），合并用藥/合并飲酒（各1分）]，心房顫動優效治療結局登記研究（outcomes registry for better informed treatment of atrial fibrillation，ORBIT）評分，及最近推出的ABC（年齡、生物標志物、臨床既往史）出血評分，該評分納入了選定的生物標志物。卒中及出血的危險因素存在重疊（比較表11和12），例如，老年同時是心房顫動患者缺血性卒中和出血發生最重要的預測因素之一。一般來說，出血風險評分較高不應作為停止OAC治療的原因。但也應明確出血危險因素，并糾正可治療的危險因素。表12提供了可糾正的出血危險因素的詳細信息。

卒中及出血風險預測的推薦建議：

①對于AF患者，推薦使用CHA2DS2-VASc評分預測卒中風險（推薦等級Ⅰ，證據級別A）；

②口服抗凝藥治療的AF患者應進行出血風險評估，以識別嚴重出血可干預的危險因素（推薦等級Ⅱa，證據級別B）；

③生物標志物如高敏肌鈣蛋白和鈉尿肽可進一步預測AF患者的卒中和出血風險（推薦等級Ⅱb，證據級別B）。

9.2 卒中的預防

9.2.1 維生素K拮抗劑

華法林和其他VKAs是最先應用于AF患者的抗凝劑。與對照組相比（阿司匹林治療或無治療患者），VKA治療降低了2/3的卒中發生風險，以及1/4的死亡率。世界各地的許多患者均已應用VKAs治療，并獲得了較好的臨床結局，上述發現在NOAC試驗的華法林組中也有體現（見9.2.2）。短暫的治療間隔、頻繁的藥物監測以及劑量調整阻礙了VKAs的應用，但當VKAs達到足夠的治療范圍內時間時，可有效預防AF患者的卒中發生。臨床指標可幫助識別達到VKA治療適宜TTR的患者。SAMe-TT2R2評分總結了這些臨床指標。與SAMe-TT2R2評分較高的患者相比，評分較低的患者進行VKA治療時平均TTR較高。對于風濕性二尖瓣疾病和（或）機械性心臟瓣膜的AF患者來說，VKAs是目前唯一明確的安全的治療方法。

表12 基于出血風險評分的抗凝患者可干預及非干預性出血危險因素

9.2.2 非維生素K拮抗劑口服抗凝血藥

NOACs，包括直接凝血酶抑制劑達比加群，以及Ⅹa因子抑制劑阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班，可作為VKAs的替代治療，用于心房顫動患者的卒中預防（表13）。NOACs在臨床中的應用迅速增加，其藥物效果均是可預測的（起效及失效時間），無須進行常規抗凝監測。目前已對特定劑量NOACs的效果進行了Ⅲ期臨床試驗，試驗劑量還包括了臨床中可能用到的減量劑量（表13）。

9.2.2.1 阿哌沙班

在“心房顫動患者應用阿哌沙班減少卒中和其他血栓栓塞事件”（Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation，ARISTOTLE）試驗中，與華法林相比，阿哌沙班5 mg 2次/日，可以減少卒中或全身性栓塞風險21%，并可將嚴重出血事件減少31%，全因死亡率減少11%（所有數據都有統計學顯著性）。當應用阿哌沙班時，出血性卒中及顱內出血的發生率較低，但缺血性卒中風險并不降低。兩組治療隊列中消化道出血發生率相似。

阿哌沙班是唯一在AF患者中與阿司匹林進行對照的NOAC；與阿司匹林相比，阿哌沙班顯著降低卒中或全身性栓塞風險55%，但嚴重出血或顱內出血發生率無或僅有小差異。

9.2.2.2 達比加群

在“長期抗凝治療隨機評價”（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy，RE-LY）研究中，與華法林相比，達比加群150 mg 2次/日可以降低卒中或全身性栓塞風險35%，而嚴重出血事件發生率差異無顯著性。應用達比加群110 mg 2次/日，預防卒中及全身性栓塞的效果不弱于華法林，且可降低嚴重出血事件風險20%。上述兩種達比加群使用劑量均可顯著減少出血性卒中和顱內出血風險。達比加群150 mg 2次/日，可以顯著減少24%的缺血性卒中及12%的血管事件死亡率，但其使胃腸道出血風險顯著增加了50%。使用上述兩種劑量的達比加群時，心肌梗死發生率增加，但增加為非顯著性，且在大型的上市許可后分析中不能重復再現這種情況。研究中還可重復觀察到RE-LY研究中發現的部分結果，即使用較高劑量達比加群（150 mg 2次/日）治療時效果優于VKA。

9.2.2.3 依度沙班

在“新一代X a因子抑制劑在房顫患者中的抗凝作用——心肌梗死溶栓試驗48”（Effective Anticoagulation with FactorⅩa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infection 48，ENGAGE AF-TIMI48）研究中，將劑量匹配的華法林與依度沙班60 mg 1次/日及依度沙班30 mg 1次/日相比較（特殊患者減量見表13），依度沙班60 mg 1次/日效果不劣于華法林（表13）。在一項實際處理分析中，與華法林相比，依度沙班60 mg 1次/日可降低21%的卒中及全身性栓塞風險，及20%的嚴重出血事件風險。依度沙班30 mg 1次/日預防卒中及全身性栓塞事件的效果不弱于華法林，但其嚴重出血風險可降低53%。與華法林相比，使用依度沙班60 mg 1次/日，或依度沙班30 mg 1次/日的患者其心血管死亡事件更少。但僅證實高劑量依度沙班可預防AF患者發生卒中。

9.2.2.4 利伐沙班

在“每日口服利伐沙班直接Ⅹa因子抑制劑預防心房顫動患者卒中及栓塞事件效果與維生素K拮抗劑效果比較研究”研究中（Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Ⅹa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trail in Atrial Fibrillation，ROCKET-AF），患者被隨機分為利伐沙班20 mg 1次/日治療組及VKA治療組，根據Cockroft-Gault公式，對于肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）30～49 ml/min的患者，利伐沙班劑量減少至15 mg 1次/日（表13）。意向性分析發現，利伐沙班預防卒中及全身性栓塞的效果不弱于華法林。而符合方案及實際處理分析則發現，利伐沙班較華法林效果更佳，可減少卒中或全身性栓塞事件21%。與VKA相比，利伐沙班并未減少死亡、缺血性卒中及嚴重出血事件發生風險。利伐沙班胃腸道出血風險增加，但其出血性卒中、顱內出血風險顯著減少。

9.2.3 非維生素K拮抗劑類口服抗凝血藥或維生素K拮抗劑

VKAs和NOACs都是預防AF患者卒中發生的有效手段。一項基于華法林與NOACs研究高劑量治療組的薈萃分析，納入了42 411例接受NOAC治療的患者及29 272例接受華法林治療的患者。與華法林相比，研究中劑量的NOACs可顯著降低卒中或全身性栓塞風險約19%（RR0.81，95%CI0.73～0.91；P＜0.0001）。風險的降低主要源于出血性卒中風險的降低（RR0.49，95%CI0.38～0.64；P＜0.0001）。隨機分配至NOAC治療組的患者，死亡率降低了10%（RR0.90，95%CI0.85～0.95；P=0.0003），顱內出血的發病數量減半（RR0.48，95%CI0.39～0.59；P＜0.0001），然而胃腸道出血事件的發生卻更為頻繁（RR1.25，95%CI1.01～1.55；P=0.04）。在所有亞組中均發現NOACs降低卒中風險，但在INR值控制不佳的亞組中，NOACs治療可在更大程度上減輕NOACs相關出血風險（相互作用P=0.022）。值得注意的是，與華法林相比，NOACs在亞組中顯著降低顱內出血的作用似乎與INR控制質量無關。

9.2.4 伴慢性腎臟病的心房顫動患者應用口服抗凝治療

在大數據集中可發現CKD與卒中及出血相關。中度至重度CKD患者[腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR≥15 ml/min）]可以安全使用抗凝治療：“心房顫動患者卒中預防Ⅲ”（Stroke Prevention in Atrial Fibrillation，SPAF）研究在1936例患者中隨機選取了805例CKD Ⅲ期的患者（eGFR＜59 ml/min·1.73 m2），使用華法林治療獲得了良好結局（INR 2～3）。伴有CKD的AF患者使用華法林治療發生卒中的風險更低（校正后HR0.76，95%CI0.72～0.80），而出血的情況略有增加，特別是在治療開始階段，這一發現有瑞典的大型數據庫作為支持。在一項主要針對NOACs研究進行的薈萃分析中發現，與華法林相比，輕度或中度CKD患者使用NOACs治療，其卒中、全身性栓塞，及嚴重出血事件的發生率更低。接受口服抗凝藥物治療的AF患者應定期接受腎功能檢查，以便調整NOACs劑量并完善風險評估（表14）。

9.2.5 正在進行透析治療的AF患者的口服抗凝藥治療

大約1/8的透析患者伴有心房顫動，發生率為2.7/100病人年心房顫動與透析患者死亡率增加相關。目前尚無隨機研究評估血液透析患者口服抗凝藥治療的情況，也無對照研究探究伴有重度慢性腎?。–rCl＜25～30 ml/min）患者的NOACs治療。數據庫分析顯示，透析患者使用華法林，其卒中發生風險維持不變或增加，加拿大一項以人群為基礎的研究也得出相似結論[（校正后卒中HR1.14，95%CI0.78～1.67），（校正后出血HR1.44，95%CI1.13～1.85）]。與之相反，丹麥的研究數據提示腎臟替代治療的患者應用OAC治療可以獲益。因此，需要更多關于透析AF患者應用抗凝藥物（包括VKAs及MOACs）的對照研究。

9.2.6 需要腎臟移植的AF患者

目前尚無隨機試驗評估腎臟移植術后患者的OAC治療。該類患者處方NOACs時應該以移植腎的eGFR值作為指導，并應考慮OAC與免疫抑制劑的潛在藥代動力學相互作用。

9.2.7 抗血小板治療作為口服抗凝藥的替代治療

關于心房顫動患者使用單聯抗血小板聚集治療作為卒中預防的支持證據有限。VKA預防卒中、全身性栓塞、心肌梗死及血管源性死亡事件的效果優于單聯或雙聯阿司匹林及氯吡格雷治療（阿司匹林和氯吡格雷雙聯治療的年風險

為5.6%，VKA治療的年風險為3.9%）。經VKA治療的患者若TTR較高，則有更大獲益?？寡“逯委熢黾映鲅娘L險，尤其是雙聯抗血小板治療（雙聯抗血小板治療出血率2%，單聯抗血小板治療出血率1.3%；P＜0.001），其出血事件發生率與OAC治療患者相似。因此，不推薦心房顫動患者將抗血小板聚集治療作為卒中預防的治療手段。

表13 非維生素K拮抗口服抗凝藥的特點比較（1）

表13 非維生素K拮抗口服抗凝藥的特點比較（2）

表14 Ⅲ期藥物試驗中NOACs的劑量調整（改編自Hart等）

心房顫動患者卒中預防的推薦建議：

①對于所有CHA2DS2-VASc評分≥2的男性心房顫動患者，推薦進行口服抗凝藥治療，以預防血栓栓塞事件的發生（推薦級別Ⅰ，證據級別A）；

②對于所有CHA2DS2-VASc評分≥3的女性心房顫動患者，推薦進行口服抗凝藥治療，以預防血栓栓塞事件的發生（推薦級別Ⅰ，證據級別A）；

③對于CHA2DS2-VASc評分≥1的男性心房顫動患者，可根據個體特征及患者意愿應用口服抗凝藥治療，以預防血栓栓塞事件的發生（推薦級別Ⅱa，證據級別B）；

④對于CHA2DS2-VASc評分≥2的女性心房顫動患者，可根據個體特征及患者意愿應用口服抗凝藥治療，以預防血栓栓塞事件的發生（推薦級別Ⅱa，證據級別B）；

⑤對于中度至重度二尖瓣狹窄或機械心臟瓣膜的心房顫動患者，推薦使用維生素K拮抗劑治療（INR 2.0～3.0），以預防卒中發生（推薦級別Ⅰ，證據級別B）；

⑥若心房顫動患者適宜使用NOAC治療（阿哌沙班、達比加群、依度沙班或利伐沙班），則推薦NOAC而非維生素K拮抗劑作為初始口服抗凝治療藥物（推薦級別Ⅰ，證據級別A）；

⑦患者使用維生素K拮抗劑治療時，應盡可能保持高TTR，且應進行密切監測（推薦級別Ⅰ，證據級別A）；

⑧使用維生素K拮抗劑治療的患者，若其依從性較好而TTR控制不佳，或患者有個人意愿且無NOAC禁忌證（如人工瓣膜），則可考慮換用NOAC治療（推薦級別Ⅱb，證據級別A）；

⑨心房顫動患者若無抗血小板藥物使用指征，則應避免使用抗血小板藥物，因其與口服抗凝藥聯合使用可增加出血風險[推薦級別Ⅲ（有害），證據級別B]；

⑩男性或女性心房顫動患者，若不具備額外的卒中危險因素，則不推薦使用抗凝或抗血小板治療預防卒中發生[推薦級別Ⅲ（有害），證據級別B]；

?無論心房顫動患者卒中風險高低，均不推薦使用單聯抗血小板聚集治療預防卒中發生[推薦級別Ⅲ（有害），證據級別A]；

?機械心臟瓣膜（證據級別B）或中度至重度二尖瓣狹窄（證據級別C）的心房顫動患者，不推薦使用NOACs治療（阿哌沙班，達比加群，依度沙班及利伐沙班）[推薦級別Ⅲ（有害），證據級別B，C]。

9.3 左心耳封堵術

9.3.1 左心耳封堵裝置

左心耳（left atrial appendage，LAA）封堵介入治療及經皮左心耳結扎主要在觀察性研究及注冊登記研究中有所探討，但后者應用經驗有限。目前僅有一種治療設備（沃奇曼）在隨機對照研究中與VKA治療進行了對比，研究名稱為“沃奇曼左心耳附屬系統對心房顫動患者有血栓保護作用試驗”（Watchan Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients With AF Trial，PROTECT AF），以及“心房顫動患者使用沃奇曼左心耳封堵器與長期華法林治療比較的前瞻性隨機研究”（Prospective Randomized Evaluation of the Watchman LAA Closure Device In Patients with AF Versus Long Term Warfarin Therapy Trial，PREVAIL）。這些數據表明，在中度卒中風險的心心房顫動動患者中使用左心耳封堵作為卒中的預防治療，效果不劣于VKA治療，并有可能在后續隨訪中有更低的出血率。上述兩研究及其相關登記患者的薈萃分析證實了上述發現。左心耳封堵也可以降低有口服抗凝藥禁忌證患者的卒中風險。植入過程可能會導致嚴重的并發癥，其在保險數據庫和系統回顧分析中報道率較高，可能存在一定程度的報告偏倚。最近一項歐洲大型登記研究發現，植入成功率很高（98%），而手術相關并發癥發生率是可接受的，在術后30 d時約為4%。很多曾經被認為不適合接受OAC治療的患者在現在看來可以很好地接受OAC治療。目前迫切需要充分有力的對照試驗以探索這些技術及裝置的最佳使用方法，內容包括不適合OAC治療的患者進行LAA封堵術，在經OAC治療仍發生卒中的患者進行LAA封堵術，LAA封堵與NOACs的隨機對照研究，以及評估LAA封堵術后可接受的最小抗血小板治療量。

9.3.2 外科左心耳封堵手術及切除術

外科左心耳封堵合并心臟手術已經有幾十年的歷史和多種手術技術。多項觀察性研究表明，外科左心耳封堵術是安全可行的，但目前僅有有限的對照試驗數據。殘余左心耳或不完全封堵左心耳可增加卒中的風險。在大多數研究中，左心耳封堵是在完成其他心臟手術時同時進行的，在近期，左心耳封堵多聯合AF射頻消融術，或作為一種獨立的胸腔鏡手術進行操作。2015年報道了一項評價AF手術與LAA封堵同時進行的隨機試驗，發現在接受心心房顫動動手術的亞組患者中LAA封堵術并未顯示出對于卒中預防的明確獲益。一項大型的隨機試驗目前正在進行中。

左心耳封堵或左心耳切除術的推薦建議：

①對于存在卒中風險的心心房顫動動患者，推薦行外科左心耳封堵或切除術后繼續抗凝治療（推薦等級Ⅰ，證據等級B）；

②AF患者或有長期抗凝治療禁忌證的患者（如既往發生不可逆的原因致死性出血的患者）可考慮行左心耳封堵術預防卒中發生（推薦等級Ⅱb，證據等級B）；

③對于計劃進行心臟手術的AF患者，推薦行左心耳外科切除或封堵術（推薦等級Ⅱb，證據等級B）；

④對于計劃進行胸腔鏡手術的AF患者，推薦行左心耳外科切除或封堵術（推薦等級Ⅱb，證據等級B）。