經顱多普勒超聲腦缺血溶栓分級與阿替普酶靜脈溶栓治療急性前循環不同大動脈閉塞性腦梗死預后相關性研究

車鋒麗，陳勝云，楊中華，趙性泉，杜會山，魏建朝，孟繁花，張偉東

本研究通過比較急性前循環不同大動脈閉塞性腦梗死患者的臨床資料及溶栓前后經顱多普勒超聲監測的腦缺血溶栓分級（thrombolysis in brain ischemia，TIBI）情況，分析靜脈溶栓后血管再通情況及患者3個月的臨床預后，從而探討閉塞血管血流變化與神經功能缺損及預后的相關性，進一步分析大動脈急性閉塞性患者是否可以直接選擇急診動脈介入治療。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2013年7月-2016年5月期間收入首都醫科大學附屬北京潞河醫院神經內科病區發病4.5 h內急性缺血性卒中患者，其中53例患者于急診完成頭顱CTA檢查，46例確診為急性前循環大動脈閉塞，對于符合靜脈溶栓的患者給予阿替普酶靜脈溶栓治療并于溶栓前后行床旁TCD監測，于發病后24～36 h復查頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT），發病后90 d隨訪改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分。納入標準：①診斷必須符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》標準[5]。②經頭顱CTA檢查確診為急性前循環大動脈閉塞。③年齡18～80歲。④卒中發病時間4.5 h內并能完成靜脈溶栓。⑤經患者或其家屬同意靜脈溶栓并簽署知情同意書。⑥卒中前mRS≤2分。⑦患者及其家屬配合TCD檢查且顳窗透聲良好。排除標準：①年齡＜18歲。②發病時間＞4.5 h。③經頭顱CTA檢查證實為非大動脈狹窄或閉塞者或者后循環大動脈病變。④卒中前mRS＞2分。⑤2013年美國心臟協會（American Heart Association，AHA）/美國卒中協會（American Stroke Association，ASA）指南推薦的靜脈溶栓的排除標準[6]。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集患者一般人口學資料及基線資料。對符合靜脈溶栓患者給予標準劑量（0.9 mg/kg，最大劑量90 mg）的阿替普酶靜脈溶栓，分別于靜脈溶栓前及溶栓后24 h行床旁TCD檢查，記錄TIBI分級，于溶栓前、溶栓后1 h、24 h對患者進行美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分。3個月隨訪應用mRS評分評價患者預后。

1.2.2 治療方法及床旁TCD操作方法 靜脈溶栓rt-PA（規格：20和50 mg）購自德國Boehringer Ingelheim公司。藥物劑量0.90 mg/kg（最大劑量90 mg），先以總劑量的10%進行靜脈推注，并于1 min內注射完畢，其余90%藥物輸液泵持續靜脈滴注1 h。溶栓治療后24～36 h復查頭部CT及行頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，無出血患者給予阿司匹林100 mg（1次/天）長期服用。TCD檢查：采用德國DWL公司生產的DB-1049型TCD，11-6082型手持探頭，由具有臨床經驗的專業技師經顳窗對缺血側頸內動脈或大腦中動脈全長進行檢查。探頭頻率2 MHz，增益設定為38，取樣容積11～14，血流方向朝向探頭，正向頻譜。

1.2.3 責任閉塞大血管判定及血管再通情況評價 前循環大動脈包括頸內動脈（internal carotid artery，ICA）、大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）、大腦前動脈（anterior cerebral artery，ACA）。責任閉塞血管的判定原則如下：①根據CT或MRI所示梗死部位及血管狀況，結合臨床癥狀、體征判斷責任閉塞血管；②非責任閉塞血管患者不納入本研究；③如果為同側的2個或2個以上相關血管閉塞，則責任血管判定為更近端的血管，如：若同側ICA和MCA均未顯影，則責任閉塞血管判定為ICA。按照Demchuk等[7]提出的TIBI分級標準，將大動脈病變遠端殘留的血流檢測結果分為：0級，無血流信號，有噪音但無搏動波；1級，微弱信號，收縮期小波，舒張無血流；2級，低鈍信號，血流上升減慢，頻譜圓鈍低平，舒張期正向血流，搏動指數（pulsatility index，PI）＜1.20；3級，低速信號，血流上升正常，舒張期正向血流，平均血流速度下降超過對側30%；4級，狹窄信號，平均血流速度＞80 cm/s且超過對側30%；5級，正常信號，與對側比較平均血流速度差不超過30%，兩側頻譜相似。依據TIBI分級評估的血管再通情況：血流改善：0～1級→2～3級，0～1級→4～5級；血流無變化：0～1級→0～1級，2～3級→2～3級，4～5級→4～5級；血流變差：2～3級→0～1級。

1.3 安全性及有效性結局評價 主要安全性結局評價指標為溶栓后24～36 h的癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）及溶栓后7 d、90 d患者死亡情況。SICH依據既往國際試驗常用的3種定義進行評價：①歐洲卒中溶栓安全監測研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）標準[8]，定義為溶栓后24～36 h頭顱影像提示2型血腫，且伴有NIHSS評分較基線NIHSS評分或基線至溶栓后24～36 h期間的最低NIHSS評分增加4分或以上，或出血導致患者死亡；2型顱內血腫定義為血腫體積超過梗死體積30%且有明顯占位效應。②美國國立神經疾病與卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）標準[1]，定義為溶栓后頭顱影像復查提示出血，且伴有神經功能癥狀或體征加重。③歐洲急性卒中協作研究Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS Ⅱ）標準[9]，定義為溶栓后頭顱影像復查提示出血，且伴有NIHSS評分較基線NIHSS評分或基線至溶栓后24～36 h期間的最低NIHSS評分增加4分或以上。主要有效性結局評價指標為溶栓后90 d的mRS評分，90 d患者生活自理定義為mRS 0～2分，良好預后定義為mRS 0～1分[10-11]。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據計算與分析。采用Mann-WhitneyU檢驗比較連續變量的中位數，對分類資料比較采用χ2檢驗或趨勢χ2檢驗分析。不同組安全性及有效性結局比較的比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）和校正的OR及其95%CI采用單變量和多變量Logistic回歸分析，所有單變量分析中有顯著性差異的變量被納入多變量模型中計算校正的OR值。差異有顯著性定義為雙尾P＜0.05。

(2)提高鉆研業務的能力。圍繞財產行為稅重點工作和最新改革立法內容，通過抓好綜合、專業相結合的業務培訓，及時更新干部業務知識，拓寬干部知識面。通過將理論與實踐相結合的方式，不斷提升干部發現問題、研究問題、解決問題的專業能力。

2 結果

2.1 一般資料 2013年7月-2016年5月，收入首都醫科大學附屬北京潞河醫院神經內科病區確診為急性大動脈閉塞性腦梗死患者53例，其中46例為急性前循環大動脈閉塞并完成了靜脈溶栓和床旁TCD監測，46例患者溶栓前經由床旁TCD監測均顯示TIBI血流分級為0，提示血管閉塞，與CTA檢查具有一致性。大動脈閉塞分布情況如下：ICA 19例，MCA 27例。入組患者男30例，女16例；年齡34～79歲，平均（61.26±11.58）歲；入院時NIHSS評分9～18分，中位數14分；發病至溶栓治療開始時間為90～271 min，平均（183±28）min；入院后首次TCD檢查距發病時間80～242 min，平均（160±2）min；再次TCD檢查時間為溶栓治療后（24±2）h。

2.2 ICA閉塞組和MCA閉塞組溶栓后血管再通情況比較 溶栓前與溶栓后24 h TCD監測TIBI分級提示血管再通者，ICA閉塞組5.26%（1/19），MCA閉塞組55.56%（15/27）（表1）（圖1）。

2.3 ICA閉塞組和MCA閉塞組基線特征比較兩組基線特征比較，在既往卒中/短暫性腦缺血發作病史、基線NIHSS評分、卒中TOAST分型方面差異有顯著性（表2）。

2.4 ICA閉塞組與MCA閉塞組溶栓后安全性及有效性結局比較 溶栓后90 d隨訪，ICA閉塞組獲得生活自理（mRS 0～2分）6例，死亡9例，發生SICH為0例；MCA閉塞組獲得生活自理17例，死亡3例，發生SICH 2例（圖2）。對兩組安全性及有效性結局進行多變量Logistic回歸分析，結果顯示：ICA閉塞組7 d死亡率及90 d死亡率均高于MCA閉塞組（P＜0.001），而90 d獲得生活自理（P=0.006）及良好預后（P=0.033）比例均低于MCA閉塞組，兩組發生SICH差異無顯著性（P=0.862）（表3）。

表1 ICA閉塞組和MCA閉塞組靜脈溶栓后TIBI分級情況

圖1 ICA閉塞組和MCA閉塞組溶栓后TIBI分級情況

表2 ICA閉塞組與MCA閉塞組基線資料比較

3 討論

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）治療的關鍵在于盡早開通閉塞的血管，盡快恢復血流供應以挽救缺血半暗帶。多項臨床試驗證實，靜脈溶栓治療可以改善AIS患者的臨床預后，也可顯著影響AIS患者的長期預后。但是，即使對于發病時間窗內的AIS患者積極給予rt-PA治療，仍有30%～40%的患者遺留中至重度的殘疾[12]。對于接受靜脈rt-PA治療的AIS患者，卒中的嚴重程度、癥狀性高血壓、CT上的早期梗死征象、持續大動脈閉塞及接受溶栓的時間均為不良預后的獨立危險因素[12]。一項Meta分析證實靜脈溶栓的再通率為43%，而血管再通與患者3個月預后良好有關（OR4.43，95%CI3.32～5.91），與3個月死亡率下降也有關（OR0.24，95%CI0.16～0.35）[13]。2007年加拿大艾伯塔大學Saqqur等[3]研究發現動脈閉塞的部位可預測卒中患者對rt-PA治療的效果，大腦中動脈遠端閉塞者預后較好，頸內動脈末端閉塞及無血流信號者溶栓后血管再通率較低（13%～18%），預后較差。

目前，臨床用于評價溶栓前血管情況的檢查方法主要是急診CTA、MRA、DSA及TCD等，但是CTA、MRA及DSA檢查耗時，并未被專家推薦用于溶栓前常規檢查。TCD是一項非創傷性技術，安全、便攜，可以在床旁操作，在評價血管方面與CTA及DSA具有較高的一致性。Alexandrov等[14]1999年就將床旁TCD應用于AIS患者，發現適合溶栓的患者中69%存在動脈近端閉塞，而且與DSA相比TCD發現血管病變的整體準確性可達88%，靈敏度為87.5%，特異度為88.6%，陽性預測值（positive predictive value，PPV）為87.5%。目前，床旁TCD已經廣泛應用于靜脈溶栓的AIS患者。TCD可以監測溶栓前顱內動脈閉塞部位殘留血流并實時監測溶栓前后血流的變化，用以評估血管的再通情況以及判斷AIS患者的短期預后及長期預后。2001年Demchuk等[15]用TCD進行腦缺血溶栓分級，通過對溶栓前后TIBI的變化用以預測卒中患者的臨床嚴重性、早期轉歸情況和死亡風險。之后，多項研究均采用此項標準。Saqqur等[16]進行的另一項多中心研究顯示，溶栓前后TIBI分級能預測溶栓后的臨床轉歸，完全再通預示著更好的臨床預后（OR=5.2，P＜0.001），完全檢測不到殘留血流提示通過靜脈溶栓獲得再通以及恢復的機會最少。2013年一項急性缺血性卒中動脈內治療的國際多中心研究通過實時驗證評估動脈再通TCD標準（TIBI）的準確性，再次證實與DSA同步比較，TCD對完全開通評估的靈敏度為88%，特異度為89%，PPV為81%，陰性預測值（negative predictive value，NPV）為93%，總體準確性為89%[4]。總之，對于靜脈溶栓前、中和后患者行實時床旁TCD監測，觀察病變血管血流變化情況，可以判斷患者的臨床轉歸及長期預后。

本研究中納入了急性前循環大動脈閉塞性腦梗死患者，其中ICA閉塞組19例，MCA閉塞組27例。從結果來看，MCA閉塞組靜脈溶栓后血管再通較好，可達到50%以上，而ICA閉塞組靜脈溶栓后僅有1例血管再通。通過兩組間比較，MCA閉塞組溶栓后90 d的臨床預后較好，死亡率也較低。而組間溶栓后SICH的發生率無顯著性差異。De Silva等[17]經平面回波影像指導溶栓評估試驗（Echo-planar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）研究結果顯示，MCA閉塞組靜脈溶栓后血管開通率為90%，獲得良好預后的比例為67%，而ICA閉塞組血管開通率為38%，獲得良好預后的比例是0。Bhatia等[18]研究顯示MCA的M1段閉塞靜脈溶栓的血管開通率為32.3%，而ICA閉塞開通率僅為4.4%。

本研究存在以下不足之處：單中心研究，樣本量較少，對于MCA閉塞，并未進一步細化為是M1段還是M2段病變，由此得出的結果可能存在偏倚。但是本研究采用TCD的TIBI標準對患者行溶栓前后閉塞血管的血流實時監測，無創傷性，便于操作，并且可在床旁實時監測，期待以后大樣本臨床研究進一步證實。

圖2 ICA閉塞組與MCA閉塞組溶栓后90 d mRS分布情況

表3 ICA閉塞組與MCA閉塞組安全性及有效性結局比較

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【點睛】

本研究顯示阿替普酶靜脈溶栓治療大血管閉塞所致急性缺血性卒中，大腦中動脈閉塞患者血管開通率高于頸內動脈閉塞者；應用床旁經顱多普勒超聲可實時觀察靜脈溶栓治療后的血管開通情況。