卒中后癲癇發作與卒中后癲癇

劉震，尚偉

卒中是引起癲癇的常見原因之一，卒中后癲癇約占全部癲癇患者的11%[1]，其中缺血性卒中所致癲癇約占全部癲癇患者的9%[2]。長期隨訪發現，卒中患者中約3%～30%會發展成卒中后癲癇[3-5]。因此應該引起臨床上的高度重視。

1 卒中后癲癇發作及卒中后癲癇的定義

臨床上應區分卒中后癲癇發作（poststroke seizure）和卒中后癲癇（post-stroke epilepsy，PSE）的概念。卒中后癲癇發作是指卒中后單次或復發性癇性發作，與卒中導致的可逆性或不可逆性腦組織損傷有關，而不考慮卒中后出現發作的時間。卒中后癲癇是指卒中后出現兩次及以上的非誘發性癲癇發作[6]，通常卒中前無癲癇病史，在卒中后一定時間內出現癲癇發作，排除腦部和其他代謝性病變，一般腦電監測到的癇性放電與卒中部位具有一致性。根據卒中后癲癇發作出現的時間，卒中后癲癇發作被分為早發性癲癇發作（early seizure，ES）和遲發性癲癇發作（late seizure，LS）。通常認為，卒中發生后2周內的癲癇發作稱為早發性癲癇發作，2周以后發生的癲癇發作稱為遲發性癲癇發作，也有研究以1周或4周為限[6-7]。早發性癲癇發作的高峰期為卒中后24 h內，約45%早發性癲癇發作出現于卒中后24 h內，遲發性癲癇發作高峰期為卒中后6～12個月，且有90%的患者會復發[8-9]，大約1/3的早發性癲癇發作患者和1/2的遲發性癲癇發作患者發展成為卒中后癲癇[10]。

2 卒中后癲癇發作發病機制

卒中后癇性發作發生機制目前尚不明確。缺血性卒中后早發性癲癇發作可能與多種因素有關，包括細胞內鈣離子和鈉離子濃度增高導致去極化閾值降低，細胞外興奮性神經遞質谷氨酸濃度增加，缺血缺氧，細胞內代謝障礙以及缺血再灌注損傷等因素[11-12]。出血性卒中后早發性癲癇發作可能與含鐵血黃素沉積刺激局部腦組織，提高神經元的興奮性有關，繼發于腦出血的腦組織缺血亦可引起癲癇發作[13]。

缺血性及出血性卒中后遲發性癲癇發作機制相仿，可能是由于腦內致癇性膠質細胞增生及瘢痕形成，軟化腦組織由反應性星形膠質細胞所替代，這類膠質細胞無法接受谷氨酸，造成細胞外谷氨酸異常增多，引起癲癇[14]。此外，出血后代謝產物（如含鐵血黃素）的沉積使神經元的興奮性增高是出血性卒中后遲發性癲癇發作的重要因素[15]。

3 卒中后癲癇發作類型

卒中后癲癇可見任何類型的發作，包括單純部分性發作、復雜部分性發作、全面性強直陣攣發作、部分性發作繼發全面性發作等，其中單純部分性發作最為常見，大約有2/3患者表現為部分性發作，1/3患者表現為全面性發作或部分性發作繼發全面性發作。早發性癲癇發作通常表現為局灶性發作，而遲發性癲癇發作以全面強直-陣攣性發作較常見[6]。不同的卒中類型，其癲癇的發作形式也不同。缺血性卒中以部分性發作最常見，絕大部分為LS；出血性卒中則以全面性發作最普遍，且絕大多數是ES。

約9%的患者出現癲癇持續狀態，雖然癲癇持續狀態患者的近期預后差，但癲癇持續狀態的發生并不提示卒中后癲癇的遠期預后更差[16]。卒中的類型、病變的大小以及腦電圖表現并不能預測癲癇持續狀態的發生[17]。

4 癲癇發作的影響因素

4.1 皮質受累 多個大型隊列研究證實皮質受累與卒中后ES發生密切相關[18-20]，特別是額顳頂葉皮質區受累的患者，其ES發病率顯著增高，其中以多葉受累的病例ES發生更為常見[21]。在納入了12項臨床研究的關于LS危險因素的Meta分析研究中顯示，所有的遲發性癲癇發作，包括單次遲發性癲癇發作（a single LS episode）以及PSE，在皮質受累患者中的發生率均明顯高于皮質下受累的患者[22]。

4.2 卒中類型 出血性卒中較缺血性卒中更易發生癇性發作。在一項納入6044例卒中患者的研究中發現，卒中后24 h內并發癲癇的患者中，蛛網膜下腔出血占10.1%，腦葉出血或顱內大量出血占7.9%，腦梗死占2.9%，而短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）只占0.9%[23]。多項研究的Meta分析顯示，腦出血和腦梗死的出血性轉化導致卒中后ES風險更大[22]。有研究顯示，16.2%腦出血患者繼發卒中后ES，12.5%腦梗死繼發出血患者繼發卒中后ES，而僅有4.2%單純腦梗死患者繼發卒中后ES[24]。納入了5項臨床研究的關于PSE危險因素的Meta分析研究顯示，腦出血后PSE的發病率明顯高于腦梗死[22]。另有研究發現，蛛網膜下腔出血是早期癇性發作的獨立危險因素，而對于遲發性癲癇發作則無顯著影響[25]。

4.3 卒中的嚴重程度 卒中的嚴重程度與卒中后ES亦密切相關，在院期間美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分是早期癇性發作的重要預測因子，在納入了7項臨床研究的Meta分析研究中[22]，其中2項研究表明高NIHSS評分的患者ES發病顯著增加（OR3.10，95%CI2.00～4.81，P＜0.01，I2=0），在其余5項研究中，使用隨機效應模型的合并分析表明，ES組NIHSS評分比無ES組明顯增高（MD3.98，95%CI1.06～6.90，P＜0.01）。有研究發現，分別采用Barthel指數和斯堪的納維亞卒中量表（Scandinavian Stroke Scale，SSS）評估卒中嚴重程度可以預測LS的發生[26-27]。另有研究使用Glasgow昏迷評分評估卒中嚴重程度，發現隨著卒中嚴重程度增加，癇性發作頻率亦增加[28]；而采用NIHSS評分評價卒中嚴重程度，LS組患者NIHSS評分明顯高于非LS組[28-29]。

5 腦電圖在卒中后癲癇診斷中的意義

腦電圖（electroencephalography，EEG）仍是目前診斷癲癇最重要最敏感的手段，長程及視頻EEG技術的發展極大地提高了卒中后癲癇發作患者EEG異常的檢出率，尤其是對非驚厥性發作較常規EEG檢查更有優勢[30]。研究發現，EEG監測發現癇樣活動對卒中后癲癇發作具有預測價值，EEG監測到周期性單側癲癇樣放電（periodic lateralized epileptiform discharges，PLEDs）的患者一周內出現癇性發作的可能性較大，監測到PLEDs特征波的卒中后癲癇患者中，71.4%的患者可發生癲癇持續狀態[31]。

6 卒中后癲癇發作的治療

治療原發性卒中是卒中后癲癇發作治療的首要任務，應采取有效的治療措施防治癲癇發作，包括保持呼吸道通暢，維持水、酸堿度及電解質的穩定，控制腦水腫程度等。而對于預防性抗癲癇藥物（anti-epileptic drugs，AEDs）治療，歐洲癲癇診療指南推薦，不論是早發性癲癇發作還是遲發性癲癇發作，不論是否發生癲癇持續狀態，對于已經發生卒中后癲癇發作的患者，均應給予AEDs輔助治療；但對于未發生過癲癇發作的患者，不應給予預防性AEDs治療[32]。美國心臟協會（American Heart Association，AHA）推薦對于僅發生卒中的患者，不推薦預防性用藥，對于臨床出現癲癇發作患者則應該給予AEDs治療[33]。

針對早發性和遲發性癲癇發作不同的發病機制，應采取不同的治療策略。早發性癲癇發作大部分能隨著原發疾病的改善能自動緩解，一般不需要長時間的抗癲癇藥物治療，僅需短期（3～6個月）抗癲癇治療[34]。對于遲發性癲癇發作患者，由于其顱內已形成致癇病灶，發病機制難以在卒中后短期內消除，絕大多數會反復發作，需要進行長期的、規范化的抗癲癇治療。

7 展望

到目前為止，已有較多針對卒中后癲癇發作及癲癇的臨床回顧性研究，但對于其流行病學、發病機制、臨床用藥及預后判斷等方面仍需進一步全面、深入地探索，特別是關于抗癲癇藥物治療的啟動時間及維持時間方面，更需進行大樣本、多中心的臨床研究。臨床醫生需要根據患者的綜合情況，利用持續視頻EEG監測等有效的監測手段，合理并規范地應用AEDs治療。

1 Kanner AM，Mazarati A，Koepp M. Biomarkers of epileptogenesis：psychiatric comorbidties?[J].Neurotherapeutics，2014，11：358-372.

2 Adel?w C，Andersson T，Ahlbom A，et al. Prior hospitalization for stroke，diabetes，myocardial infarction，and subsequent risk of unprovoked seizures[J]. Epilepsia，2011，52：301-307.

3 Bladin CF，Alexandrov AV，Bellavance A，et al.Seizures after stroke：a prospective multicenter study[J]. Arch Neurol，2000，57：1617-1622.

4 Graham NS，Crichton S，Koutroumanidis M，et al.Incidence and associations of Post-stroke epilepsy：the prospective South London Stroke Register[J]. Stroke，2013，44：605-611.

5 Zhang C，Wang X，Wang Y，et al. Risk factors for post-stroke seizures：a systematic review and metaanalysis[J]. Epilepsy Res，2014，108：1806-1816.

6 Myint PK，Staufenberg EF，Sabanathan K. Poststroke seizure and post-stroke epilepsy[J]. Postgrad Med J，2006，82：568-572.

7 Naess H. Cerebral infarction in young adults[J].Tidsskr Nor Laegeforen，2007，127：751-753.

8 Sung CY，Chu NS. Epileptic seizures in intracerebral haemorrhage[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，1989，52：1273-1276.

9 Sung CY，Chu NS. Epileptic seizures in thrombotic stroke[J]. J Neurol，1990，237：166-170.

10 Olsen TS. Post-stroke epilepsy[J]. Curr Atheroscler Rep，2001，3：340-344.

11 DeLorenzo RJ，Sun DA，Blair RE，et al. An in vitro model of stroke-induced epilepsy：elucidation of the roles of glutamate and calcium in the induction and maintenance of stroke-induced epileptogenesis[J]. Int Rev Neurobiol，2007，81：59-84.

12 Sun DA，Sombati S，DeLorenzo RJ. Glutamate injury-induced epileptogenesis in hippocampal neurons：an in vitro model of stroke-induced"epilepsy"[J]. Stroke，2001，32：2344-2350.

13 Pezzini A，Grassi M，Del Zotto E，et al. Complications of acute stroke and the occurrence of early seizures[J].Cerebrovasc Dis，2013，35：444-450.

14 Kelly KM. Animal modeling of Post-stroke seizures and epilepsy：5-year update[J]. Epilepsy Curr，2007，7：159-162.

15 Silverman IE，Restrepo L，Mathews GC. Post-stroke seizures[J]. Arch Neurol，2002，59：195-201.

16 Rumbach L，Sablot D，Berger E，et al. Status epilepticus in stroke：report on a hospital-based stroke cohort[J]. Neurology，2000，54：350-354.

17 Bladin CF，Alexandrov AV，Bellavance A，et al.Seizures after stroke：a prospective multicenter study[J]. Arch Neurol，2000，57：1617-1622.

18 De Herdt V，Dumont F，Hénon H，et al. Early seizures in intracerebral hemorrhage：incidence，associated factors，and outcome[J]. Neurology，2011，77：1794-1800.

19 Goswami RP，Karmakar PS，Ghosh A. Early seizures in first-ever acute stroke patients in India：incidence，predictive factors and impact on early outcome[J]. Eur J Neurol，2012，19：1361-1366.

20 Alberti A，Paciaroni M，Caso V，et al. Early seizures in patients with acute stroke：Frequency，predictive factors，and effect on clinical outcome[J]. Vasc Health Risk Manag，2008，4：715-720.

21 Feleppa M，Di Iorio W，Saraeino DM. Early Poststroke seizures[J]. Clin Exp Hypertens，2006，28：265-270.

22 Zhang C，Wang X，Wang Y，et al. Risk factors for post-stroke seizures：a systematic review and metaanalysis[J]. Epilepsy Res，2014，108：1806-1816.

23 Szaflarski JP，Rackley AY，Kleindorfer DO，et al.Incidence of seizures in the acute phase of stroke：a population-based study[J]. Epilepsia，2008，49：974-981.

24 Beghi E，D'Alessandro R，Beretta S，et al. Incidence and predictors of acute symptomatic seizures after stroke[J]. Neurology，2011，77：1785-1793.

25 Wang G，Jia H，Chen C，et al. Analysis of risk factors for first seizure after stroke in Chinese patients[J].Biomed Res Int，2013，2013：702 871.

26 Jungehulsing GJ，Heuschmann PU，Holtkamp M，et al. Incidence and predictors of post-stroke epilepsy[J].Acta Neurol Scand，2013，127：427-430.

27 Lossius MI，R?nning OM，Mowinckel P，et al.Incidence and predictors for post-stroke epilepsy. A prospective controlled tria1. The Akershus stroke study[J]. Eur J Neurol，2002，9：365-368.

28 Graham NS，Crichton S，Koutroumanidis M，et al.Incidence and associations of Post-stroke epilepsy：the prospective South London Stroke Register[J]. Stroke，2013，44：605-611.

29 Kammersgaard LP，Olsen TS. Post-stroke epilepsy in the Copenhagen stroke study：incidence and predictors[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2005，14：210-214.

30 汪葉松，李媛媛，崔巍，等. 神經重癥監護病房非驚厥性癲癇持續狀態分析[J]. 中華急診醫學雜志，2011，20：1097-1099.

31 Mecarelli O，Pro S，Randi F，et al. EEG patterns and epileptic seizures in acute phase stroke[J].Cerebrovasc Dis，2011，31：191-198.

32 European Stroke Initiative Executive Committee，EUSI Writing Committee，Olsen TS，et al. European stroke initiative recommendations for stroke management-update 2003[J]. Cerebrovasc Dis，2003，16：311-337.

33 Morgenstern LB，Hemphill JC，Anderson C，et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2010，41：2108-2129.

34 Menon B，Shorvon SD. Ischaemic stroke in adults and epilepsy[J]. Epilepsy Res，2009，87：1-11.