半側顏面短小畸形的病因學研究進展

張卓 王川 陳軍寶 綜述 曹誼林 審校

半側顏面短小畸形的病因學研究進展

張卓 王川 陳軍寶 綜述 曹誼林 審校

半側顏面短小畸形（Hemifacial microsomia，HFM）是僅次于唇腭裂的最常見的先天性面部畸形，涉及顱面骨骼、肌肉、軟組織、面神經、外耳及顱外器官。病變多為單側，少數累及雙側。半側顏面短小畸形的病因及發病機制尚不明確，文獻報道的發病原因包括遺傳、環境，以及兩者的相互作用。本文對半側顏面短小畸形的病因學研究進行歸類和總結。

半側顏面短小畸形病因學血管損傷神經嵴

半側顏面短小畸形（Hemifacial microsomia，HFM）指的是涉及由第一、二鰓弓發育而來的，包括下頜、耳、眼、顱面部神經及軟組織，乃至顱外器官的一組結構畸形。上述結構畸形可排列組合形成多種表型：Goldenhar綜合征（Goldenhar syndrome），第一、二鰓弓綜合征（First and second branchial arch syndrome），眼-耳-嵴椎畸形譜（Oculo-auriculo-vertebral spectrum），Otomandibular發育不全（Otomandibulardysostosis），單側面部短小畸形（Lateral facial dysplasia），口腔-下頜-耳綜合征（Oral-mandibular-auricular syndrome）和顱面短小（Craniofacial microsomia）等[1-2]。HFM多為散發病例，且大部分同卵雙胞胎并不同時患病，這種現象提示大多數情況下此病并不是由遺傳因素決定的[3]。然而，目前研究還表明，多個家族中HFM患者有常染色體顯性遺傳和隱性遺傳[4]，并且已經在HFM患者身上發現了數個異常的染色體[5]，這提示遺傳因素對HFM的發病具有不可忽視的作用[6]。此外，研究還發現了維甲酸、霉酚酸酯等多種在HFM演變中可能是重要的致畸劑[7]，說明環境因素對HFM的發病也有一定的影響。盡管目前大量研究不斷探索其致畸原因，但該病的病因及具體致病機制仍未明確。本文將圍繞環境及遺傳因素對HFM的病因學研究的進展進行綜述。

1 環境因素

1.1 母體環境危險因素與血管損傷學說

Werler等[7]發現，HFM的發病風險增加與妊娠早期使用血管活性藥物（尤其是吸煙者）、多胎妊娠、糖尿病和孕中期陰道出血等有關。而使用非血管活性藥物，包括止痛劑、止咳和感冒藥等，不會導致HFM發病風險增加。

血管損傷學說最早用于解釋先天性畸形特別是面部發育不全。隨后的研究認為，鐙骨動脈在顏面部的早期發育中起重要作用，它的損傷將影響上頜動脈的發育并導致第一鰓弓衍生出的相應結構畸形[8]。Poswillo[9]用動物實驗支持了血管損傷學說，他將三氮雜苯和沙利度胺（反應停）分別注入老鼠和猴子的鐙骨動脈，觀察到受試動物在后來的發育過程中出現了相應的畸形。Escobar等[10]將羔羊相應的血管結扎，同樣也觀察到了頜骨發育不良、小耳等畸形。

上述因素使HFM的風險增加，更加支持了血管損傷學說，因為這些因素都會對血管造成破壞。Poswillo[11]認為，血管損傷學說獲得支持的另一個重要原因就是HFM絕大多數發生在單側，很大可能就是由于某根血管發生閉塞導致的。

然而，也有研究并不支持血管損傷學說。Cohen等[12]認為，一些與HFM有關的缺陷（如心臟和椎骨缺陷）就難以歸因于局部血管畸形，而且一些HFM表型具有家族性，也同樣無法用血管損傷學說來解釋。

1.2 維甲酸與神經嵴細胞干擾學說

有研究認為，上述相關因素也可能通過其他非血管損傷機制起作用。Wang等[13]推測，HFM的大多數缺陷，都是神經嵴細胞錯誤遷移的結果。神經嵴細胞（Neural crest cell，NCC）是胚胎時期具有分化潛能的細胞，可分為五個主要功能區域，包括顱神經嵴、軀干神經嵴、迷走神經、骶神經嵴和心臟神經嵴，其中顱神經嵴與HFM的關系密切，顱神經嵴細胞（Cranial neural crest cell，CNCC）在胚胎發育中由外胚層逐漸向內遷移，分化成神經組織、骨、軟骨、皮膚和內分泌組織等[14]。不同部位的CNCC有著各自特定的遷移路徑，分別參與形成第一、二鰓弓。所以各種影響CNCC遷移過程的因素均可導致源于第一、二鰓弓的器官和組織發生異常，維甲酸便是其中的一種因素。Wei等[15]給予妊娠早期的猴子服用維甲酸，發現受試動物的神經嵴細胞遷移異常，子代出現耳畸形。Menegola等[16]在老鼠胚胎注射氟康唑及維甲酸后，也觀察到同樣現象，并證明兩者在干擾神經嵴細胞遷移過程中具有協同作用。

另有報道從基因水平闡述神經嵴細胞干擾學說。Gavalas等[17]通過破壞小鼠的Hoxa1及Hoxb1基因，觀察到CNCC遷移受阻，表現為源于第二鰓弓的結構發育不良。Trainor等[18]在Treacher Collins綜合征的研究中，更明確地提出CNCC的減少是由于TCOF1基因突變造成核糖體合成不足引起的。

1.3 其他環境因素

Werler等[19]通過流行病學研究發現，家庭收入低、察覺懷孕晚、父母體格差等，均會增加子代HFM的患病風險，而與育齡及胎次無關。Shaw等[20]的研究提示，HFM患兒可能與種族和母親受教育程度低有關。Xu等[21]對大量病例進行系統分析，發現HFM的發病率與性別無關，畸形的左右側分布也無明顯差異。對這些社會環境因素的進一步研究或許可以得到HFM病因的線索。

2 遺傳因素

許多研究報道在HFM患者中發現了染色體異常，如7、9、18、22號染色體的三體型[22-25]，染色體18p、7q21.11的片段缺失[26-27]，染色體7q的片段重復[28]，9號染色體臂間倒位[29]，染色體t（5；8）（p15.31；p23.1）的不平衡異位等[30]。值得注意的是，有一些染色體異常多次被觀察到，就像5p的片段缺失，14q23.1的復制，以及22號染色體的畸形。

2.15 p片段缺失

Dyggve等[31]報道了一例下頜畸形，其第4-5號染色體短臂部分缺失，但未具體指出發生缺失的染色體。Ladekarl[32]和Neu等[33]先后提出，HFM可能與貓叫綜合征存在某種聯系，因為兩種綜合征均存在5號染色體變異。Choong等[34]報道了一例同時具有貓叫綜合征和HFM的特征，發現患兒第5染色體的p14片段缺失，符合貓叫綜合征的細胞遺傳學特征，推斷5號染色體p14位點可能含有與HFM相關的基因。Ala-Mello等[35]發現一例5號染色體p15.33片段缺失的HFM患者，但該患者沒有貓叫綜合征的臨床表現和遺傳學特征。

2.2 染色體14q異常

Kelberman等[36]在研究耳與面部發育的分子機制時，發現一些HFM病例存在家族性，一個家族所有HFM病例的14號染色體q32存在異常，而對其他家族的研究并沒有發現這種異常。Northup等[37]描述了一例HFM患者的14號染色體發生臂間倒位，提示其14號染色體被打亂。Rooryck等[38]對86例HFM患者進行隊列研究發現，一例患者的14號染色體q32.2基因缺失了2.7 Kb。這些病例提示14號染色體長臂可能包含影響第一、第二鰓弓發育的基因。Ballesta-Martínez等[39]在HFM患者的14號染色體中發現q23.1存在1.34兆復制，認為HFM患者的染色體異常區域可精確到14q23.1。

2.322 號染色體異常

Herman等[40]報道一例臨床癥狀復雜的HFM病例，癥狀包括單側下頜骨發育不全、雙側眼球表面皮樣囊腫、失聰、嵴椎異常、中樞神經系統及腎臟畸形，患者的22號染色體長臂終端缺失。Derbent等[41]發現一例22號染色體q11片段缺失的患者具有HFM特征，表現為左側小耳畸形、外鼻道閉鎖、下頜不對稱和外周面部神經麻痹，該患者智力發育正常，眼科檢查無異常，但伴有先天性心臟病。Digilio等[42]報告了3例22號染色體q11缺失的HFM患者。Tan等[43]利用基因芯片技術，描述了5個染色體22q11.2異常的HFM患者，進一步體現了遺傳和表型的相關性。Torti等[44]描述了一例HFM患者的22號染色體長臂上既有缺失又有重復。Hathout等[45]報導了一例22號染色體長臂片段重復的HFM患者。Fabiola Quintero-Rivera等最近呈現了一個有意思的病例，患者同時具有HFM和貓眼綜合征（CES，以眼部缺損和肛門閉鎖為主要特點）的臨床表現，發現其染色體22q11部分重復，這提示兩種病可能源于同一種遺傳變異。上述研究表明，HFM患者22號染色體，尤其是q11異常，是最多見的染色體結構變異。

基因比染色體更能精確地定位病因誘發點。Zhang等[46]通過對中國的939位HFM患者和2 012位對照者進行全基因組關聯研究（GWAS），以及全基因組測序（WGS），發現8個與HFM顯著相關基因和5個潛在相關的位點。

綜上所述，HFM的病因及發病機制未明，環境因素和遺傳因素對其均有影響。今后可進一步探索某種（或某些）致病因素在HFM患者生長、發育過程中的具體作用，也可探討環境因素和遺傳因素是否在HFM的發生、演變過程中存在協同作用。隨著對HFM病因的探索，我們可以針對致病因素進行預防，而對于遺傳因素，則可通過產前異常染色體篩查，對被診斷的HFM患者進行基因靶向治療。

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The Etiology Research Progress of Hemifacial Microsomia

Hemifacial microsomia;Etiology;Vascular injury;Neural crest

R622

B

1673－0364（2017）01－0051－03

ZHANG Zhuo,WANG Chuan,CHEN Junbao,CAO Yilin．
Research Center,Plastic Surgery Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Peking Union Medical College,Beijing 100144,China．Corresponding author:CAO Yilin(E-mail:yilincao@yahoo.com).

2017年1月8日；

2017年1月25日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2017.01.015

公益性行業科研專項基金（201502016）。

100144北京市中國醫學科學院北京協和醫學院整形外科醫院研究中心。

曹誼林（E-mail：yilincao@yahoo.com）。

【Summary】Hemifacial microsomia(HFM)is the most common congenital facial anomaly except cleft lip and palate, which involves maldevelopment of craniofacial bones,muscles,soft tissues,facial nerves,auricles and extracranial organs. The disease affects unilaterally more frequently than bilaterally.The exact etiology and pathogenesis are still unclear.The reported pathogenesis includes genetics,environment and the mutual reaction.In this paper,the etiological investigations of HFM were classified and reviewed.