利妥昔單抗聯合CHOP方案治療B細胞性非霍奇金淋巴瘤療效及影響分析

張紅霞 吳廣勝 郭蔚玲

(石河子大學醫學院第一附屬醫院血液風濕科，新疆 石河子 832000)

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利妥昔單抗聯合CHOP方案治療B細胞性非霍奇金淋巴瘤療效及影響分析

張紅霞 吳廣勝△郭蔚玲

(石河子大學醫學院第一附屬醫院血液風濕科，新疆 石河子 832000)

目的 觀察利妥昔單抗聯合CHOP方案(R-CHOP)治療B細胞性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的療效及對細胞免疫、體液免疫的影響。方法 將納入研究的106例B細胞NHL病例依據化療方案不同分為2組，分別為R-CHOP組和CHOP組。R-CHOP組給予利妥昔單抗聯合CHOP方案，CHOP組給予CHOP方案。6個化療周期后觀察兩組療效及細胞免疫指標(IgA、IgG、IgM)、體液免疫指標(CD3、CD4、CD8、CD4/CD8)的變化。結果 (1)R-CHOP組總有效率88.14%，CHOP組總有效率59.57%，兩組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)；(2)化療2個周期、6個周期后，R-CHOP組IgA、IgG、IgM均較本組化療前明顯下降,差異有統計學意義(P<0.05)，而對照組上述指標變化差異無統計學意義(P>0.05)，各指標同期比較差異有統計學意義(P<0.05)；(3)化療2個周期、6個周期后，兩組CD3、CD4、CD4/CD8均較本組化療前下降而CD8明顯上升差異有統計學意義(P<0.05)，但兩組各指標同期比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 R-CHOP方案治療B細胞NHL療效顯著，但對免疫功能的抑制大于CHOP方案。

非霍奇金淋巴瘤； 利妥昔單抗； R-CHOP方案； CHOP方案

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)是臨床常見惡性腫瘤，以起源于B細胞者最為多見，且多伴有CD20陽性，對這些CD20陽性的B細胞NHL患者而言采用R-CHOP是目前主流選擇[1]，但隨著該方案應用普及其毒副作用也逐漸顯現。R-CHOP方案存在多種不良反應，免疫抑制即為其中之一[2]，但其與CHOP方案比較是否增加免疫抑制尚少有研究。本研究對比了R-CHOP方案和CHOP方案在療效及對細胞免疫、體液免疫免疫方面的影響差異，以期為臨床提供參考。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部病例來源于2013年6月至2015年6月我院收治NHL患者，選擇經病理組織診斷為B細胞NHL，且CD20陽性的初治病例納入研究。共106例納入研究，醫師交代化療方案的優缺點后參考病人意愿選擇，依據化療方案不同分為兩組，即R-CHOP組和CHOP組。R-CHOP組59例，其中男23例，女36例；年齡35～76歲，平均年齡(64.63±11.24)歲；臨床分期Ⅰ期10例，Ⅱ期16例，Ⅲ期19例，Ⅳ14例。CHOP組47例，其中男19例，女28例；年齡32～80歲，平均年齡(64.53±12.78)歲；臨床分期Ⅰ期8例，Ⅱ期12例，Ⅲ期15例，Ⅳ12例。兩組性別、年齡以及臨床分期無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 R-CHOP組：采用R-CHOP方案，(1)美羅華(利妥昔單抗注射液 規格為500 mg/50 mL，上海羅氏制藥有限公司 國藥準字J20080053)，用法：用量按體表面積375 mg/m2，經0.9%氯化鈉稀釋至1 mg/mL后靜脈滴注，每周期前2天給藥。(2)CHOP方案：主要藥物為環磷酰胺(江蘇瑞恒醫藥股份有限公司 國藥準字H32020857)，用量按體表面積750 mg/m2，第1天靜脈滴注；多柔比星默沙東(中國)有限公司 國藥準字H20090136)，用量按體表面積50 mg/m2，第1天靜脈滴注；長春新堿(廣東嶺南制藥有限公司 國藥準字H20065857)，用量按體表面積1.4 mg/m2，第1天滴注；潑尼松(上海信誼藥廠有限公司 國藥準字H31020675)，用量100 mg，第1～5天口服。3周為1個療程，至少進行6個療程。CHOP組：采用CHOP方案，具體用藥同R-CHOP組中的化療方案，療程相同。

1.3 觀察指標 (1)細胞免疫指標：主要為T淋巴細胞亞群：CD3、CD4、CD8，并計算CD4/CD8。應用FACS CantoII流式細胞儀檢測，所有試劑均由美國Becton Dickinson公司生產。(2)體液免疫1指標主要為免疫球蛋白：IgG、IgA和IgM。采用免疫速率比濁法檢測。(3)療效評價:依據WHO實體瘤療效標準評價，具體為：完全緩解(CR)為病變完全消失超過1個月；部分緩解(PR)為病變減小至少50%，持續滿4周疾病穩定(SD)為腫塊減小不足50%，或是增大不超25%；疾病進展(PD)為存在病變增大25%以上，或有新病變。總有效率=(CR+PR)/總例數×100%。

1.4 統計學方法 全部數據均采用SPSS 17.0統計軟件處理，計量資料用χ2檢驗，計量資料用t檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組療效比較 R-CHOP組總有效率88.14%，CHOP組總有效率59.57%，兩組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 兩組化療前后體液免疫指標比較 化療前，兩組體液免疫指標IgG、IgA、IgM水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；化療2個周期、6個周期后，R-CHOP組上述指標較化療前明顯下降差異有統計學意義(P<0.05)，而CHOP組變化不明顯與R-CHOP組比較差異有統計學意義(P<0.05)，各指標同期比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組IgG、IgA、IgM水平比較(g/L)

注：與本組化療前比較，*P<0.05；與對照組化療后同期比較，△P<0.05。

2.3 兩組化療前后細胞免疫指標水平比較 化療前，兩組CD3、CD4、CD8、CD4/CD8水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；化療2個周期、6個周期，兩組CD3、CD4、CD4/CD8均較化療前明顯下降而CD8上升，差異有統計學意義(P<0.05)，各指標同期比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組化療前后細胞免疫指標水平比較

注：與本組化療前比較，*P<0.05

3 討 論

R-CHOP方案已逐漸成為臨床治療B細胞性NHL的一線方案，將NHL的有效率從CHOP方案的50%～63%大幅提高到80%～95%之間[1]，療效顯著，本研究中R-CHOP組和CHOP組的有效率分別為88.14%和59.57%，與之吻合。既往不少研究[3-4]認為CHOP方案聯合利妥昔單抗即形成R-CHOP方案后并不增加不良反應發生率，但隨著應用經驗的積累，臨床逐漸認識到原先認識可能存在一定的誤區，陸續有報道[5-6]認為R-CHOP方案會造成患者免疫抑制加重的情況。但這些報道多集中在應用R-CHOP方案的NHL患者和正常對照組之間免疫功能的比較，很少有研究其與CHOP方案對免疫功能的影響差異，這一領域有研究價值。

正如其他化療方案一樣，CHOP方案會抑制NHL患者免疫功能已為公論，從已有的報道[7]來看體液免疫、細胞免疫均可能受到影響。CHOP方案中多種化療藥物會影響免疫功能，本研究中所用藥物也存在此類問題如：(1)環磷酰胺是常用細胞毒性藥物，其對機體免疫應答機制有雙向調節作用，小劑量可能刺激免疫活性，大劑量時導致免疫細胞減少，而在體外會抑制T淋巴細胞活性的作用，這已被大量研究[8-9]所證實。(2)長春新堿也對淋巴細胞有毒性，研究[10]顯示其對T淋巴細胞、B淋巴細胞的增殖均有抑制，影響體液免疫和細胞免疫功能。(3)潑尼松為糖皮質激素，與其他同類藥物一樣可使外周血細胞免疫指標諸如CD4、CD4/CD8下降，CD8上升[11]。(4)多柔比星也存在明顯的骨髓抑制[12]，抑制免疫功能。目前，對CHOP方案存在抑制免疫功能的認識已較為充分，認為其較短的化療周期內主要影響的是細胞免疫[13]，對體液免疫的影響相對較小，本研究結果也顯示6個化療周期內IgA、IgG、IgM均有下降趨勢但與化療前尚未形成差異有統計學意義，而同期CD3、CD4、CD4/CD8顯著下降和CD8顯著上升(P<0.05)均提示NHL患者細胞免疫已受到明顯抑制。R-CHOP方案較CHOP多用了利妥昔單抗，然而利妥昔單抗與CD20結合的同時勢必破壞CD20正常的B細胞，這會造成免疫球蛋白合成分泌下降[8]，影響體液免疫，但該藥對細胞免疫的影響尚不甚明了，其與CHOP聯合是否增加對細胞免疫的抑制也鮮有報道。

本研究結果顯示，R-CHOP組化療后2個周期、6個周期時，體液免疫指標IgA、IgG、IgM均明顯下降(P<0.05)，顯著低于同期CHOP組相關指標水平，提示利妥昔單抗與CHOP方案聯合抑制體液免疫較為明顯，作用大于單用CHOP方案；而兩組細胞免疫指標CD3、CD4、CD8、CD4/CD8有類似的變化，同期比較差異無統計學意義，提示利妥昔單抗與CHOP方案聯合并不增加細胞免疫抑制。綜上所述，R-CHOP方案治療B細胞性NHL療效顯著優于CHOP方案，與后者比較而言體液免疫抑制作用增加，對細胞免疫影響無差異。鑒于B細胞性NHL時業已存在免疫功能紊亂[14]，而R-CHOP方案較CHOP方案會進一步抑制免疫功能，臨床應用時需注意檢測免疫功能并采取預防感染措施，以保證化療順利進行。

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1000-744X(2016)12-1268-03

2016-09-28)

△通信作者，E-mail:hematology@126.com