動脈粥樣硬化性心血管疾病抗氧化應激治療的新啟示

曾彥

氧化應激是動脈粥樣硬化干預的關鍵靶點，對動脈粥樣硬化的發展起著重要的作用[1]，也是抗動脈粥樣硬化治療重要的組成部分。進一步完善動脈粥樣硬化治療方案[2-3]研究顯示，當體內氧化與抗氧化作用失衡、傾向于氧化時，會導致氧化應激產物氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）增加，而ox-LDL可促進動脈粥樣硬化斑塊的發生、發展及炎癥介質的釋放，導致動脈粥樣硬化斑塊纖維帽變薄、破裂[4]。目前研究已初步明確氧化應激與機體細胞免疫功能相互影響的分子機制，其中，核轉錄因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信號通路是聯系這兩個系統的重要途徑[5]。本文對天然和合成抗氧化劑對動脈粥樣硬化進展和治療方面的研究進行綜述。

1 抗氧化劑

抗氧化劑是一類能幫助捕獲并中和自由基，進而祛除自由基對人體損害的物質。根據來源，抗氧化劑可分為天然抗氧化劑（如維生素C、維生素E、β胡蘿卜素等）和合成抗氧化應激藥物（如普羅布考）。

1.1 天然抗氧化劑 體外研究顯示，天然抗氧化劑可清除自由基，保護內皮細胞，抑制參與動脈粥樣硬化的炎癥因子[6-7]。然而，針對天然抗氧化劑應用的多個大型臨床隨機對照試驗卻宣告失敗，如：心臟預后預防評估（Heart Outcome Prevention Evaluation，HOPE）[8]、一級預防研究（Primary Prevention Project，PPP）[9]、抗動脈粥樣硬化研究（Cambridge Heart Anti-Oxidant Study，CHAOS）[10]等。這些研究均提示，天然抗氧化劑在臨床研究中未能顯示預期的抗氧化效果。

1.2 合成抗氧化應激藥物 隨著天然氧化劑在臨床研究中的陰性結果，現在醫學界普遍認為天然抗氧化劑并不是人體內有效的抗氧化劑[7]。相比之下，合成抗氧化劑（如普羅布考），經過人為優化設計，具有較強的抗氧化能力[11]。普羅布考于1977年在美國是作為調脂藥物上市的，隨后廣泛應用于臨床，但因降脂機制不明，于1995年由美國赫美羅制藥公司（Hoechst Marion Roussel，HMR）主動退市。

近年來，隨著對動脈粥樣硬化機制研究的深入，發現普羅布考顯示出良好的抗動脈粥樣硬化作用，其機制與抗氧化、抗炎、穩定易損斑塊、改善血管內皮功能、抑制內膜增生等密切相關[12-13]。從結構上看，普羅布考有14個親脂性甲基且結構對稱，具有很強的脂溶性，可有效穿越細胞膜，進入組織；另外，分子中含有2個抗氧化活性基團-酚羥基，不但抗氧化能力強，而且與自由基結合后可形成不可逆的聯苯醌[14]。多項臨床研究證實，普羅布考可穩定易損斑塊，降低心腦血管二級預防事件發生率[15-17]。在最新的《藥理學》中，已將抗氧化應激作為抗動脈粥樣硬化藥物的單獨一類，普羅布考是抗氧化應激藥物的唯一代表[18]。

2 普羅布考抗氧化應激的效果研究

2.1 降低血管再狹窄 1997年Yokoi等[19]在JACC上發表的普羅布考血管成形術狹窄試驗（The Probucol Angioplasty Restenosis Trial，PART）結果顯示，單獨使用普羅布考可使心血管病患者經皮冠狀動脈腔內血管成形術（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）后血管再狹窄率降低60%。1998年，Josep Rodés等[20]在Circulation發表多維生素和普羅布考（Multi Vitamins and Probucol，MVP）研究，顯示普羅布考治療后可使直徑＜3 mm的冠狀動脈再狹窄率降低44%。2003年，Tardif等[21]的加拿大抗氧化再狹窄試驗（Canadian Antioxidant Restenosis Trial，CART）顯示，普羅布考能使冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者責任血管再狹窄率降至25%。同年，內膜增生抑制研究（Stent Intimal Hyperplasia Inhibition，ISHIN）[22]觀察普羅布考與血管緊張素受體阻斷劑（angiotensin receptor blocker，ARB）聯用預防PCI術后冠狀動脈再狹窄的作用，顯示與單用ARB組相比，普羅布考和ARB聯用可顯著減小術后血管增生面積。

2.2 降低心腦血管事件 2002-2009年，動脈粥樣硬化試驗（Fukuoka Atherosclerosis Trial，FAST）等研究陸續發表，證實普羅布考可阻止動脈粥樣硬化斑塊的發生發展，穩定易損斑塊，減少心腦血管事件。2002年Sawayama等[23]發表了FAST研究的結果。該研究將高膽固醇血癥患者分為普羅布考組與普伐他汀組，結果顯示使用普羅布考和普伐他汀后的患者頸動脈內膜厚度均顯著下降13.9%（P＜0.05），但是普羅布考組的死亡率低于普伐他汀組，顯示普羅布考可減少不良事件發生率13.6%，提高患者的生存率。

早在20世紀80年代，芬蘭赫爾辛基大學Miettinen等[24]就開展了普羅布考多風險因素一級預防研究（Probucol in the Multifactorial Primary Prevention，PRO-MPP），初步顯示普羅布有考降低心腦血管病患者血管事件的效應。2008年王勁松等[25]重新解讀PRO-MPP研究，分析顯示伴有心腦血管高危因素患者加用普羅布考治療5年后，缺血性血管事件發生率減少81%。

國內鄒春穎等[26]觀察PAS（普羅布考、阿司匹林、他汀）聯合療法對腦梗死預后的影響。將550例動脈粥樣硬化性腦梗死患者隨機分至A組（阿司匹林或氯吡格雷），AS組（阿司匹林+阿托伐他汀）和PAS組（普羅布考+阿司匹林+阿托伐他汀），隨訪3個月和12個月。結果顯示PAS組病死率、腦梗死復發率均較A組和AS組明顯降低。李曉軍等[27]觀察普羅布考對120例頸動脈粥樣硬化斑塊患者易損斑塊及心腦血管事件再發的作用，入選患者隨機分為常規治療組和常規治療加普羅布考組，每組60例。治療6個月后，與常規治療組比較，加用普羅布考組的心腦血管病事件再發率顯著降低。治療6個月至1年后，加用普羅布考組心腦血管病事件（包括急性腦梗死、腦出血、短暫性腦缺血發作、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛）發生9例，常規治療組18例（P=0.031），提示普羅布考可以降低心腦血管疾病事件。

2008年，Yamashita等[28]的普羅布考對血管事件影響的研究（Probucol Observational Study Illuminating Therapeutic Impact on Vascular Events，POSITIVE），探討普羅布考長期治療（20年）對高危人群大血管事件風險的二級預防作用，研究納入家族性高膽固醇血癥患者400例，隨訪20年結果顯示，加用普羅布考可顯著降低高危人群大血管事件再發率87%（P＜0.001）。而在令人矚目的2012年普羅布考長期改善完全血運重建（＞10年）研究[29]結果顯示，加用普羅布考能降低經皮冠狀動脈完全血運重建動脈粥樣硬化患者全因死亡達55%；同時，顯著降低年齡≥60歲和＜60歲亞組，糖尿病和非糖尿病亞組、陳舊性心肌梗死和非陳舊性心肌梗死亞組的全因死亡風險，證實使用普羅布考可降低動脈粥樣硬化性心腦血管疾病患者的死亡風險。

抗氧化應激治療，從源頭上延緩或阻斷動脈粥樣硬化的形成和進展，是對動脈粥樣硬化治療方案的完善[30]。目前，氧化應激的生物標志物ox-LDL對由動脈粥樣硬化引起的相關疾病的預測作用也越來越受到重視[31-32]，雖然臨床試驗已經證明使用抗氧化劑可以使高風險患者獲益，但是仍需要更多證據明確修飾的ox-LDL在動脈粥樣硬化進展過程中的不同參與作用[33]。隨著研究的深入，抗氧化應激這一新的關鍵靶點，會越來越受到關注。

1 Saini HK，Xu YJ，Amarjit S，et al.Pharmacological basis of different targets for the treatment of atherosclerosis[J].J Cell Mol Med，2005，9：818-839.

2 Libby P.Counterregulation rules in atherothrom-bosis[J].J Am Coll Cardiol，2012，59：1438-1340.

3 Szmitko PE，Wang CH，Weisel RD，et al.Biomarkers of vascular disease linking inflammation to endothelial activation：Part II[J].Circulation，2003，108：2041-2048.

4 Kim H，Yun J，Kwon SM，et al.Therapeutic strategies for oxidative stress-related cardiovascular diseases：Removal of excess reactive oxygen species in adult stem cells[J].Oxid Med Cell Longev，2016，2016：2 483 163.

5 Kurien BT，Hensley K，Bachmann M，et al.Oxidatively modified autoantigens in autoimmune diseases[J].Free Radic Biol Med，2006，41：549-556.

6 王倩，汪海.具有抗動脈粥樣硬化作用的天然藥物及其單體化合物[J].世界科學技術，2002，5：52-58.

7 李小剛.抗氧化劑的臨床應用現狀[J].中國卒中雜志，2010，5：143-149.

8 Jialal I，Devaraj S.Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients[J].N Engl J Med，2000，342：1917-1918.

9 Collaborative Group of the Primary Prevention Project.Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk：a randomised trial in general practice[J].Lancet，2001，357：89-95.

10 Stephens NG，Parsons A，Schofield PM，et al.Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease：Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS)[J].Lancet，1996，347：781-786.

11 Noguchi N，Gotoh N，Niki E.Effects of ebselen and probucol on oxidative modifications of lipid and protein of low density lipoprotein induced by free radicals[J].Biochim Biophys Acta，1994，1213：176-182.

12 Davignon J.Atorvastatin：a statin with a large spectrum of action[J].Atherosclerosis ID research alert，1997，2：233-252.

13 王東，丁華，徐紅巖，等.洛伐他汀、普羅布考對小鼠巨噬細胞源性泡沫細胞內膽固醇含量的影響[J].中國藥理學通報，2004，20：680-684.

14 秦玲，趙學忠，張國志，等.急性冠脈綜合征患者細胞黏附分子和C反應蛋白的變化[J].吉林大學學報醫學版，2005，3l：799-801.

15 Kuzuya M，Kuzuya F.Probucol as an antioxidant and antiatherogenic drug[J].Free Radic Biol Med，1993，14：67-7.

16 趙曉暉，周媛，陳翠榮，等.普羅布考聯合阿托伐他汀對腦梗死頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性的影響[J].中國動脈硬化雜志，2010，18：380-384.

17 王勁松，余金明.普羅布考抗氧化和預防再狹窄作用的Meta分析[J].中國動脈硬化雜志，2008，16：781-786.

18 楊寶峰.藥理學[M].7版.北京：人民衛生出版社，2008：270-271.

19 Yokoi H，Daida H，Kuwabara Y，et al.Effectiveness of an antioxidant in preventing restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty：the probucol angioplasty restenosis trial[J].JACC，1997，30：855-862.

20 Rodés J，C?té G，Lespérance J，et al.Prevention of restenosis after angioplasty in small coronary arteries with probucol[J].Circulation，1998，97：429-436.

21 Tardif JC，Grégoire J，Schwartz L，et al.Effects of AGI-1067 and probucol after percutaneous coronary interventions[J].Circulation，2003，107：552-558.

22 Wakeyama T，Ogawa H，Iida H，et al.Effects of candesartan and probucol on restenosis after coronary stenting results of insight of stent intimal hyperplasia inhibition by new angiotensin II receptor antagonist (ISHIN)trial[J].Circ J，2003，67：519-524.

23 Sawayama Y，Shimizu C，Maeda N，et al.Effects of probucol and pravastatin on common carotid atherosclerosis in patients with asymptomatic hypercholesterolemia Fukuoka Atherosclerosis Trial (FAST)[J].J Am Coll Cardiol，2002，39：610-616.

24 Miettinen Tatu A，Huttunen JK，Naukkarinen V，et al.Long-term use of probucol in the multifactorial primary prevention of vascular disease[J].Am J Cardiol，1986，57：49H-54H.

25 王勁松，余金明.普羅布考可改善血管病高風險人群冠狀動脈事件結局[J].中國動脈硬化雜志，2008，16：763-766.

26 鄒春穎，于鳳偉，高鳳榮.PAS方案治療動脈粥樣硬化血栓形成型腦梗死的療效[J].中國老年學雜志，2011，12：2205-2206.

27 李曉軍，肖衛軍.普羅布考對頸動脈粥樣硬化不穩定斑塊影響[J].中國卒中雜志，2010，5：130-133.

28 Yamashita S，Hbujo H，Arai H，et al.Longterm probucol treatment prevents secondary cardiovascular events：a cohort study of patients with heterozygous familial hypercholesterolemia in Japan[J].J Atheroscler thromb，2008，15：292-303.

29 Kasai T，Miyauchi K，Kubota N，et al.Probucol therapy improves long-term (＞10-year) survival after complete revascularization：a propensity analysis[J].Atherosclerosis，2012，220：463-469.

30 王龍，胡曉，李枚，等.腦卒中高危人群氧化應激指標測定及頸動脈粥樣硬化危險因素分析[J].中華老年心血管病雜志，2015，9：1125-1128.

31 Trpkovic A，Resanovic I，Stanimirovic J，et al.Oxidized low-density lipoprotein as a biomarker of cardiovascular diseases[J].Crit Rev Clin Lab Sci，2015，52：70-85.

32 Liu J，Li MH，Lu H，et al.Effects of probucol on restenosis after percutaneous coronary intervention：a systematic review and metaanalysis[J].PLoS One，2015，10：e0 124 021.

33 Di Pietro N，Formoso G，Pandolfi A，et al，Physiology and pathophysiology of oxLDL uptake by vascular wall cells in atherosclerosis[J].Vascul Pharmacol，2016，84：1-7.