重復經顱磁刺激在精神分裂癥中的臨床研究新進展

張瓊，蔡軍，葛聰聰，劉洋

精神分裂癥是一組病因未明的難治性精神障礙，臨床癥狀主要表現為陽性癥狀(妄想、幻覺、思維紊亂、行為異常等)、陰性癥狀(快感缺失、冷漠、社會退縮等)及認知功能的損害等[1]。精神分裂癥患者的認知功能損害主要集中在記憶、注意和執行功能等方面[2]。目前臨床上對于精神分裂癥的治療多以藥物治療為主，但藥物治療對精神分裂癥患者的陰性癥狀和認知功能損害的效果不佳，且藥物治療常伴隨著大量的副反應，如錐體外系反應等[3]。經顱磁刺激(Tanscranial Magnetic Stimulation，TMS)是近年來發展十分迅速的無創性物理治療的方法，大量臨床研究表明TMS對精神分裂癥的幻聽、陰性癥狀及認知功能損害的治療有效。本文主要對近年來國內外關于重復經顱刺激刺激對精神分裂癥幻聽、陰性癥狀、認知功能損害三個方面的臨床研究進行綜述。

1 重復經顱磁刺激

重復經顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)治療技術是基于電磁轉換的原理，利用顱外磁場變化產生顱內脈沖磁場，對大腦特定區域進行磁刺激，進而導致皮層表層的神經組織產生感應電流，引起神經元細胞興奮性或抑制性的電活動，從而發揮治療作用的一種非侵入性治療手段[4]。重復經顱磁刺激已經被美國食品及藥物管理局批準為可用于治療重性抑郁癥，允許使用1種抗抑郁藥治療無效的成年重性抑郁癥患者接受rTMS治療。目前，重復經顱磁刺激在精神分裂癥中的應用主要是針對其幻聽、陰性癥狀和認知功能的改善方面。在2014年，國際臨床神經生理學聯合會(International Federation of Clinical Neurophysiology，IFCN)發布的rTMS治療指南建議，rTMS作為治療精神分裂癥陰性癥狀的B類推薦，治療幻聽癥狀的C類推薦[5]。

1.1 經顱磁刺激分類 根據TMS刺激脈沖的不同可以分為單脈沖經顱磁刺激(Single-Pulse TMS,sTMS)、雙脈沖(Paired-Pulse TMS, pTMS)及rTMS三種類型。單脈沖TMS是通過刺激運動皮層在對側肢體誘發運動誘發電位(Motor Evoked Potentials，MEP)，單脈沖TMS主要用于研究運動通路的功能，可以作為檢測運動系統病變的方法。臨床治療當中使用較多采用的是rTMS模式，其中包括θ短陣快速脈沖(Theta Burst Stimulation, TBS)模式。TBS模式又分為間歇性TBS(Intemittent TBS,iTBS)和連續性TBS(Continuous TBS, cTBS)，iTBS模式增加皮質興奮性，cTBS降低皮層興奮性。與rTMS模式不同的是， TBS模式縮短了誘發皮質興奮性改變的時間，同時對皮層的影響作用較持久。

1.2 治療參數設置 ①刺激位點：目前臨床上比較常用確定刺激位點的技術，一種是基于“5cm法則”，該方法是先初級運動皮層，在此基礎上向前移動5cm左右的位置確定為外側前額葉皮質區(Dorsolateral Prefrontal Cortex, DLPFC)；另外一種是利用腦電圖(C20-10)進行的定位。該方法首先通過運動皮層誘發運動誘發電位，確定運動閾值(Movement Threshold，MT)，根據(C10-20)電極導聯定位，大致以F3與F5位置的中間確定背外側前額葉皮質。這兩種定位方法可操作性操作較方便，節約時間，成本較小。但這兩種方法在定位不夠準確度相對較低，有30%使用“5cm法則”定位方法的案例對DLPFC的定位是不準確的[6]。理論上，DLPFC的定位點是布洛德曼9區和46區。一般情況下認為，DLPFC是在額中回的中部，偶爾擴展到額前回，極少的情況下擴展到額前回的位置。2012年，一項靜息態fMRI數據分析顯示，背外側前額葉主要的功能區域是布洛德曼46區[7]，神經導航技術是在MRI成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)技術引導下，得到患者的頭部磁共振影像信息，再結合相關的定位法進行定位，該技術雖然比較復雜，但是可以直接對DLPFC的特定區域進行立體定位。神經導航技術包括光學定位導航和MRI標記導航等。光學定位導航利用MRI掃描圖像,結合紅外線3D攝像技術，檢測光電管的發射與MRI圖像的重疊，來確定刺激位點[8]。MRI標記導航技術利用MRI影像信息，結合經顱磁刺激定位帽上的多個無電極定位標記點和刺激靶點所在的內部坐標來確定外部的刺激位點[9]。在針對難治性抑郁癥的研究中發現，基于結構性MRI定位TMS對DLPFC特定的區域進行刺激，會增強TMS的治療效果[6]。經導航經顱磁刺激(Navigated Transcranial Magnetic Stimulation，nTMS)還可以與腦外科相結合，進行手術前風險評估。在術前利用nTMS進行MEP的潛伏期測定，可以提供有關損壞的運動通路的壓力的信息，例如由腫瘤壓縮。研究發現，MEP潛伏期對在區分皮質區域方面可能有用[10]。Weiss等[11]在對臉、手及面部映射在大腦皮層的研究中，對比了fMRI與nTMS的重測信度,結果表明當對指定目標肌群的皮層映射，尤其是對手部皮層代表區的映射，這兩種方法都是高度可信；fMRI更適合對頭部區域的映射，在nTMS對手和足部代表的映射更為穩定。針對精神分裂癥的陰性癥狀和認知功能損害，臨床治療中常用的刺激部位是左側背外側前額葉皮質區域。在治療幻聽時，通常選擇的刺激位點是左側初級聽覺皮質區或者左側顳頂區。臨床上大多數的研究選擇刺激皮層的單側部位，也有少數的研究選擇刺激皮層的雙側部位。除了上述的刺激部位外，最近的報道提示小腦部位可以作為新的刺激位點。早在2010年，Demirtas-Tatlidede等[12]，首次對8名難治性精神分裂癥患者的小腦部位進行10次間歇性的TBS治療。研究報告顯示，此方法可以明顯改善患者的陰性癥狀和情緒，但該研究缺乏對照組且樣本量相對較少。2016年，Garg等[13]進行了更深入的研究，對47名患者隨機分配到rTMS真刺激和偽刺激組，采用雙錐形線圈，刺激位點小腦枕骨隆起下1cm處，結果顯示θ范圍的rTMS明顯改善精神分裂癥的陰性癥狀和情感癥狀。②刺激頻率：在經顱磁刺激的治療當中，不同頻率設置對大腦神經細胞所致作用不同，低頻rTMS對皮層細胞具有抑制性作用，高頻rTMS對皮層細胞具有興奮性作用[14]。低頻刺激常采用1Hz頻率，通常用于治療幻聽或者是耳鳴；高頻刺激常采用1～25Hz頻率，最常用的刺激頻率為10Hz。③刺激強度：經顱磁刺激的強度常以同側運動閾值(MT)為基數，臨床常用刺激強度范圍為80%～110%MT。但Johnson等[15]對左側前額葉的多定點臨床試驗表明：120%MT對大部分的患者是可以耐受的，并沒有發現明顯的不良反應。

2 重復經顱磁刺激在精神分裂癥中的臨床研究現狀

2.1 rTMS對精神分裂癥幻聽癥狀的療效研究 幻聽是精神分裂癥常見的臨床表現，20%～30%的精神分裂癥患者具有言語性幻聽的癥狀。Waters等[16]對近30年來，精神分裂癥患者和健康對照，有無幻聽癥狀的精神分裂癥患者之間對照研究進行薈萃分析。結果發現與沒有幻聽癥狀的患者相比，具有幻聽癥狀的患者的自我認知功能顯著地降低，提示精神分裂癥患者的幻聽癥狀與自我認知的功能有關。言語性幻聽通常與顳頂區的過度激活有關[17]，因此常采用低頻rTMS對幻聽癥狀進行治療。Matheson等[18]對電休克與經顱磁刺激治療研究進行質量分析，顯示短期的rTMS治療具有中等到高等的療效，結果提示對于藥物治療不佳的具有幻聽癥狀的患者可以考慮rTMS治療。Slotema等[19]的系統綜述表明，低頻TMS是治療幻聽的有效手段，包括耐藥性言語性幻聽的患者。岳玲等[20]采用低頻rTMS刺激患者左背外側前額葉皮質，顯示rTMS對老年精神分裂癥患者頑固性幻聽及失眠癥狀有一定的效果。國外的研究顯示，雙側背側前額葉低頻rTMS治療對精神分裂癥頑固性幻聽可能有效[21]。然而，Bais等[17]對持續性幻聽的精神分裂癥患者，進行雙側12次的低頻rTMS治療，療效并不顯著。

2.2 rTMS對精神分裂癥陰性癥狀的療效研究 在精神分裂癥陰性癥狀中，動機缺乏和快感缺失一直是治療的難點。精神分裂癥的陰性癥狀與認知功能的損害有關，長期的陰性癥狀存在預示著患者的社會功能恢復不良和生活質量的下降[22]。大量的病理生理學研究顯示，前額葉的代謝減退，包括大腦內谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-Aspartic Acid Receptor，NMDA)和5-羥色胺(5-Hydroxy Tryptamine，5-HT)受體功能的改變與精神分裂癥陰性癥狀有關。動物實驗表明，一次rTMS刺激會給NMDA和5-HT1A結合位點帶來持久的影響，即使在刺激結束后的24h，效果仍然持續[23]，該研究揭示了rTMS干預對精神分裂癥陰性癥狀起效的生理學機制。國內大量的研究顯示，rTMS可以有效地緩解精神分裂癥患者的陰性癥狀。甘景梨等[24]發現，高頻的rTMS干預可以改善難治性精神分裂癥患者的陰性癥狀，尤其是情感遲鈍、情緒退縮、被動、淡漠社交退縮等癥狀。Shi等[25]對rTMS治療精神分裂癥陰性癥狀的文獻進行了元分析，發現在控制安慰劑效應之后，rTMS對精神分裂癥的陰性癥狀仍達中值作用；對于病程短、陰性癥狀比較突出的青壯年精神分裂癥患者的治療效果比較明顯。在首發精神分裂癥患者的治療開始時，藥物治療聯合rTMS治療，可以縮短藥物的起效時間，并提高藥物的療效，且安全性好[26]。馬淑君等[27]對首發精神分裂癥患者的隨機對照研究結果顯示：rTMS治療能夠顯著改善精神分裂癥的患者的陰性癥狀與認知功能。然而，國內學者與國外的研究結果并不一致。Barr等[28]給予患者20次雙側高頻rTMS治療，結果顯示rTMS治療并沒有改善患者的陰性癥狀。Wobrock等[29]的多中心的隨機假刺激對照研究，共收錄175名患者，在2周的預處理階段后，對患者進行為期3周共15次的10Hz的rTMS治療，與對照組相比，治療組的陰性癥狀改善并不顯著。

2.3 rTMS對精神分裂癥認知功能的療效研究 認知功能缺損是精神分裂癥的核心特征之一，主要表現在信息處理速度、詞語學習、視覺學習和執行功能等方面。認知功能缺損的核心是工作記憶的缺損，相對應的大腦功能區是背外側前額葉皮質功能的受損[30]。神經電生理研究發現，精神分裂癥患者的事件相關電位(ERP)存在N100、P200、N200和P300的潛伏期延長以及P300和N100波幅下降。國內學者趙明慧等[31]對2組患者分別采取高頻rTMS真刺激和偽刺激治療，采用事件相關電位P300和威斯康星卡片分類測驗進行評估，結果顯示rTMS治療后觀察組P300中P3和N2波幅改善優于對照組，且研究組認知功能的改善優于對照組。Guse等[32]對10年間的臨床研究進行薈萃分析發現，高頻，80%～110%MT，10～15次的rTMS治療可以改善患者的認知功能。學者在對比常規高頻和TBS模式的rTMS治療時發現，TBS模式可以改善患者的詞匯流暢性[33]。目前，rTMS對精神分裂癥認知功能的研究結果不一。Hasan等[34]對156名以陰性癥狀為主精神分裂癥患者，采用的多中心的隨機假對照研究結果顯示：10Hz的rTMS，治療3周后，并沒有顯著改善以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者的認知功能。Guse等[35]在對精神分裂癥患者的左額葉中回后部(EEG電極位置F3)，進行3周的高頻rTMS治療同時，利用功能性磁共振成像技術比較言語激活模式治療前后的變化，結果顯示rTMS不會改變大腦活動在工作記憶及其認知功能。

3 小結

rTMS是近幾年發展十分迅速的一種無創性物理治療手段。rTMS通過改變大腦皮層神經元細胞的活動性、皮質細胞的可塑性及大腦內神經遞質的釋放等方式，來達到治療的效果。在傳統治療方式之中，rTMS刺激位點為左側背外側前額葉皮質、左側顳頂葉區或左側初級聽覺皮質區，近年來研究提示小腦部位也可以作為新的刺激位點。大量研究表明rTMS對精神分裂癥的患者的幻聽癥狀、陰性癥狀及認知功能損害具有一定的療效，但研究結果尚存爭議。目前，在大多數的研究當中，rTMS的治療周期3～4周，長期的rTMS治療很少有涉及，也很少有學者關注rTMS療效的維持作用。Dollfus等[36]提示，研究過程中應注意經顱磁刺激參數設置對研究結果的影響。安慰劑效應也應是今后研究中應注意的問題，有報告顯示安慰劑效應對治療效果評估偏倚的主要影響因素[37]。

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