腦小血管病相關危險因素分析及早期干預策略

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腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)泛指顱內小血管的各種病變導致的臨床、認知、影像學和病理表現的綜合征。腦小血管主要包括小動脈、微動脈、毛細血管及小靜脈，它們是腦組織的供血基本單位，對維持腦功能有重要作用[1]。該病起病隱匿，臨床表現復雜多樣，不易識別，因此分析其相關危險因素，盡早發現并進行干預尤為必要[2]。

1 CSVD相關危險因素分析

1.1 CSVD與同型半胱氨酸(Hcy)的相關性 同型半胱氨酸是蛋白質代謝過程中的降解產物。正常時，血液中的Hcy在酶和維生素B6、葉酸的存在下參與機體轉硫基、轉甲基過程，并被降解為半胱氨酸，轉換為部分蛋白質。當機體新陳代謝出現障礙時，Hcy因無法降解而在體內聚集，導致高同型半胱氨酸血癥。高濃度的Hcy可對血管內壁造成損害，使血管內膜增厚、粗糙、斑塊形成，管腔狹窄甚至管腔阻塞，動脈供血不足，導致動脈粥樣硬化。研究表明，高Hcy是CSVD的獨立危險因素，尤其與伴有認知功能障礙的CSVD密切相關[3]。

陳建媚等[4]、何昕等[5]將CSVD病人分為認知功能正常組(甲組)和認知功能障礙非癡呆組(乙組)，并選同期健康體檢者作為對照組，通過檢測其血漿Hcy水平、hs-CRP水平，研究均發現：①高齡、吸煙、飲酒及較低的受教育年限是CSVD的危險因素；②甲乙兩組病人的Hcy水平、hs-CRP水平均高于對照組，且乙組高于甲組，說明Hcy及hs-CRP水平升高為CSVD發生的相關因素，并且Hcy升高是早期認知功能障礙的重要表現；③兩組病人蒙特利爾評估量表(MoCA)評分均明顯低于對照組，乙組低于甲組，蒙特利爾評估量表總分評價病人認知功能障礙有重要價值。

1.2 CSVD與血壓變異性的相關性 近年來對CSVD危險因素的研究逐漸增多，在諸多研究中，一致認為年齡與高血壓是CSVD的重要危險因素。隨著年齡的增長，動脈硬化程度逐漸加重，管腔變窄，腦血流量減少。同時長期的高血壓使顱內血管自動調節壓力的作用減弱，血管脆性增加，易引起小血管分布區域的缺血性改變[6]。提衍麗[7]的研究也表明，高舒張壓和高收縮壓對CSVD致認知功能障礙有影像，高收縮壓是CSVD致認知障礙的獨立危險因素。

有研究者發現除了高血壓之外，還有一個新的評價指標——血壓變異性(BPV)是CSVD的危險因素。BPV指的是一定時間內血壓波動的程度[8]。LEE等[9]對急性腔隙性腦梗病人血壓進行檢測，發現血壓波動與認知功能損害相關，尤其是額葉功能損害病人，并且高舒張壓對認知功能有很高的預測作用[9]。Diza等[10]提出非洲裔美國人BPV升高與血管內皮功能下降以及血管平滑肌對NO的反應有關。Lau等[11]發現長期血壓波動增加使WMLS患病風險升高。長期高血壓使血管調節能力減弱，加之頻繁的血壓波動，使血管壓力調節作用更弱，加重了腔隙性腦梗死及腦白質變性。

1.3 CSVD與C-肽水平的相關性 高血糖是公認的動脈粥樣硬化的危險因素。較高的血糖水平導致機體對胰島素產生抵抗，機體促使胰島β細胞分泌更多的胰島素，造成高胰島素血癥。控制升高的胰島素水平對臨床有重要的指導意義。C-肽是胰島β細胞的分泌產物，因其不受外源性胰島素的影響，多被用于研究的功能，客觀反映血漿胰島素水平。畢學超[12]通過對149例腦血管病病人的C-肽水平進行測定發現，腦血管病病人更易出現較高的胰島素水平，并且較之大血管疾病，C-肽水平與腦小血管病相關性更密切，尤其是腔隙性腦梗死病人，這可能是因為腦小血管內皮細胞對胰島素的有絲分裂及代謝更加敏感。

1.4 CSVD與血脂的相關性 血脂包括甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇等。高脂血癥病人脂質在血管內皮細胞沉積，促進動脈粥樣硬化，易引起腦血管病變。孔祥增等[13]以高血壓病、糖尿病、高脂血癥等為自變量行多因素Logistic回歸分析，結果顯示高脂血癥是CSVD病人認知功能損害的危險因素。葉虹等[14]對163例CSVD病人進行危險因素分析，發現①高膽固醇血癥與CSVD發生的相關性有統計學意義，而高三酰甘油血癥與CSVD之間無統計學意義；②二分類Logistic回歸分析顯示，對CSVD的發生有顯著影響的為高膽固醇血癥病人。

2 早期干預策略

2.1 西醫干預措施 目前對CSVD的治療無任何指南做出特別說明，但CSVD造成的危害不得不讓我們引起重視。對CSVD的治療主要以進行二級預防為主，以降血壓、抗栓抗凝、調節血脂為主要干預措施[15]。長期較高的血壓水平及頻繁的血壓波動，都可加重動脈硬化程度，使得患CSVD的風險大大增加。因此，積極控制血壓，減少血壓波動，能有效干預CSVD。臨床在抗凝治療中，一般選擇單藥阿司匹林，對部分不能耐受者，選擇氯吡格雷代替，有時也可二藥聯合應用。由于CSVD病人已出現血腦屏障和神經血管單元的破壞，因此抗凝、抗血小板治療的效果受到影響，而且發生出血的風險也有所增大[16]。一項關于皮質下腔隙性梗死的二級預防研究表明，氯吡格雷聯合阿司匹林使出血風險加大[17]。這些都提示在抗凝治療時一定要慎用抗血小板藥物。趙玲等[18]通過觀察阿托伐他汀對CSVD病人認知功能的影響，發現經過阿托伐他汀治療后的病人，血漿中hs-CRP水平較之前下降，MoCA評分較之前提高，可見他汀類藥物可減輕CSVD病人認知損害程度，其機制可能與調節血脂、穩定斑塊、抑制血管炎性因子水平有關。除此之外，還需要積極控制血糖、同型半胱氨酸、吸煙、飲酒等可干預的危險因素。

CSVD病人往往出現認知功能障礙，而目前還沒有藥物批準用于治療血管性認知功能損害。多項臨床實驗證實，尼莫地平具有改善認知功能障礙的作用。尼莫地平屬于二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，其脂溶性較高，易于透過血腦屏障。它可以作用于腦血管，改善腦部血流灌注，抑制細胞的鈣內流，也可以緩解神經細胞內鈣超載，對神經損傷有保護作用。杜鵑等[19]、周桂娟等[20]臨床隨機證明，對于CSVD伴發認知功能障礙病人，在尼莫地平治療一段時間后，病人的認知功能明顯改善，MoCA評分均較對照組及治療前提高。國外研究者Pantoni通過一項對皮質下血管性癡呆病人的隨機雙盲試驗，評價尼莫地平治療該病的療效及安全性，結果表明，尼莫地平對皮質下VAD有一定的益處。而且該研究的安全性分析表明，在高風險人群中，尼莫地平可能保護心血管并發癥[21]。

2.2 中醫干預措施

2.2.1 腦小血管病病機分析 一般認為本病屬中醫學“癡呆”“健忘”“眩暈”等范疇，病機復雜，但不外乎虛實兩端，病位在腦，涉及肝、腎、心、脾，病理性質為本虛標實，以腎精虧虛為本，痰瘀阻竅為標。腦為髓海，主司精神、意識、思維、記憶、情感等，清代王清任通過長期的觀察實踐，發現并明確提出了“靈機記性不在心在腦”。腦髓充足，則人精力旺盛、思維敏捷、反應迅速，腦髓不足，可出現眩冒、善忘、懈怠、嗜臥等癥狀。《靈樞·海論》：“髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”[22]。腎藏精，主骨生髓，腦髓賴腎精發育形成，并受腎精濡養。腎精充盈，則腦髓得養，腦的功能得以正常發揮。《靈樞·經脈》提到：“人始生，先成精，精成而腦髓生”。 唐容川也在《內經精義》中提到：“事物所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎經。益腎生精化為髓，而藏于腦”[23]。痰瘀是本病重要的病理因素，王清任在《醫林改錯》中說道：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”。再加之人們飲食結構的改變，平素多食肥甘厚膩、膏粱厚味之品，使得人們多為痰濕體質，患病也多以痰濕為患，痰濁內阻，上犯清竅，壅滯經絡，使脈絡不暢，血行瘀滯，日久形成痰瘀互結。痰瘀阻竅，神機失用，蒙蔽神明，最易出現認知功能障礙[24]。

2.2.2 辨證施治腦小血管病 霍清萍教授認為腎虛是本病的主要病機，“腦為髓之海”，“腎主骨生髓”，中年之后，腎氣漸衰，髓海空虛，腦絡失養，易于發為本病。《靈樞·口問》提到：“若腎精虧虛，無以化髓充腦，則腦轉耳鳴、 善忘遲滯、呆鈍愚笨”。故治療該病應從腎論治，其創制的穩消Ⅲ號方，由肉蓯蓉、益智仁、丹參、地龍、郁金等組成，共奏補腎益髓、化瘀通絡之效，標本兼顧，取得了較好的臨床效果[25-26]。黃潤超等[27]提出腦小血管類似于中醫所說的“絡脈”，絡脈為病多表現出“易滯易瘀”的特點，因此腦小血管病多與瘀血有關，瘀血滯于腦絡，氣血運行不暢，腦絡失養，神機失用，發為本病。化瘀通絡湯對CSVD致認知功能障礙的近遠期療效觀察顯示其臨床療效滿意，可有效延緩CSVD致認知功能障礙的速度，方中毛冬青、當歸、川芎、赤芍等活血化瘀，地龍熄風通絡，共奏活血通絡止痛之效。

西醫對CSVD的治療尚無特效療法，多以干預危險因素及對癥治療為主，但有些藥物往往伴隨一些不良反應。中醫學對本病的病因病機以及辨證論治方面取得了較大進展，為臨床治療提供了很多有價值的思路，治療本病以補腎培元為主，并兼顧活血化瘀、通絡止痙等方法，且毒副作用較小，在治療CSVD中發揮著獨特的優勢。

3 小結與展望

CSVD起病隱匿，不易發現，致殘率與致死率較高。近年來CSVD的發病率逐年上升，其所帶來的問題也受到越來越多的關注。關注CSVD的危險因素，針對其病因、危險因素及早地進行預防和治療，是今后工作的主要方向。采取中西醫結合的方法治療CSVD，使得該病得到有效的治療，對家庭及社會具有長遠的意義。

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