脂肪因子網膜素研究新進展

張書敏 ， 吉慶偉 ，王莉莉

脂肪因子網膜素研究新進展

張書敏1， 吉慶偉2，王莉莉1

脂肪組織是人體最大的內分泌器官，分泌各種脂肪因子如脂聯素、瘦素、抵抗素和腫瘤壞死因子等，并發揮其生物學效應。網膜素是近年來新發現的脂肪因子，具有參與代謝、調控炎癥等生物學活性。網膜素通過抑制炎癥反應、調控AMPK、Akt等信號通路在動脈粥樣硬化、高血壓和慢性心力衰竭進程中發揮保護性作用。

動脈粥樣硬化；高血壓；慢性心力衰竭；網膜素；炎癥

脂肪組織不僅是能量的儲存器官，且是人體最大的內分泌器官[1]。除脂肪細胞，脂肪組織還包括多種細胞成分如巨噬細胞、淋巴細胞、肥大細胞、成纖維細胞和基質血管細胞等，這些細胞分泌大量的免疫調節蛋白即脂肪因子如脂聯素、瘦素、抵抗素和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等發揮其生物學效應。病理狀態下如肥胖導致促炎性脂肪細胞因子表達增加和抗炎脂肪因子表達減少，這種失衡誘發機體低水平的持續慢性炎癥狀態。研究證實，該失衡不僅促進全身代謝紊亂，且在心血管疾病進程中發揮重要作用。網膜素(omentin)是近年來新發現的脂肪因子，具有參與代謝、調控炎癥等生物學活性[2]。本研究就網膜素與心血管疾病的最新進展做一綜述。

1 網膜素生物學特點

網膜素是2003年發現的新型脂肪因子，分子量約為40 kD，基因庫編號AY549722[2]。網膜素曾被命名為內凝集素1、腸乳鐵蛋白因子或呋喃半乳糖結合凝集素等，由313個氨基酸組成。人網膜素基因定位于染色體1q22-q23，該區域已在不同種族人群證實與糖尿病的發生相關。網膜素的mRNA主要表達于內臟脂肪組織的基質血管，皮下脂肪組織和成熟的脂肪細胞甚少表達，其他部位如心外膜脂肪、胸腺、小腸和結腸等部位亦可表達[3]。網膜素有兩種高度同源的亞型，即網膜素-1和網膜素-2，前者是血漿網膜素的主要存在形式也是研究的焦點，研究中通常將網膜素-1視為網膜素[4]。體外實驗證實，網織紅細胞中網膜素-1半衰期約為30 h，而其血清半衰期仍不明確。

迄今為止，研究者仍未發現網膜素的受體。鑒于脂聯素等脂肪因子的受體為G蛋白偶聯受體，有研究者推測網膜素的受體應與脂聯素相似。

2 網膜素與疾病的關系

2.1 網膜素與動脈粥樣硬化 多種脂肪因子如脂聯素、瘦素、內脂素和抵抗素等均可直接作用于血管內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞，調控血管生理，影響動脈粥樣硬化進程[5]。目前為止，循環網膜素-1變化與動脈粥樣硬化進程兩者之間的關系仍不清楚。內皮功能紊亂是動脈粥樣硬化的始動環節，NF-κB調控諸多炎癥相關基因的轉錄、促進內皮細胞分泌各種促動脈粥樣硬化和血栓形成的黏附分子和趨化因子。研究證實，網膜素具有維持內皮細胞功能穩定、保護血管生理穩態等作用：①內皮細胞功能紊亂的標志分子細胞間黏附分子(ICAM)-1和血管細胞黏附分子(VCAM)-1促進白細胞的黏附和浸潤，觸發炎癥反應，在動脈粥樣硬化的早期階段發揮重要作用[6]。已經證實，循環中可溶性ICAM-1和VCAM-1水平與肥胖及其他冠心病危險因素正相關[7]。在體外實驗中，網膜素通過阻斷ERK/NF-κB信號途徑抑制ICAM-1和VCAM-1的表達，從而阻斷由TNF-α激活內皮細胞所介導的單核細胞黏附[8]。該發現提示網膜素通過恢復內皮細胞功能而延緩動脈粥樣硬化進程，這可能是肥胖相關性疾病防治的新靶點。②網膜素上調Akt信號通路活性促進內皮細胞合成NO，改善內皮功能，延緩AS進程[9]。Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其活化依賴磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和各種生長因子、細胞因子，參與細胞生長、增殖、代謝、存活和血管發生的調控。抗凋亡的作用之外，Akt還執行其他細胞功能如遷移、糖代謝和蛋白質合成等。Akt通過誘導葡萄糖轉運蛋白(GLUT)-4膜轉位增加葡萄糖的攝取，也可通過調節糖原合成酶激酶的活性促進肝糖原合成[10]。這提示，提高循環網膜素水平將有助于上調Akt信號通路活性，顯著改善骨骼肌細胞和肝細胞攝取葡萄糖的能力，維持血糖的正常穩態。在糖尿病病人，網膜素水平低下使得Akt信號通路活性受抑、血糖水平不斷上升。既往研究證實，血管內皮生長因子(VEGF)可經Akt信號通路升高血漿eNOS水平，促進血管舒張[11]。因此，糖尿病病人Akt活性受抑將導致eNOS水平降低，血管穩態打破，繼而出現血管僵硬、結構重構，加速動脈粥樣硬化進程。離體實驗發現，一氧化氮合酶(NOS)特異性抑制劑L-NAME可取消網膜素所誘導的動脈舒張，而網膜素預處理又可阻斷去甲腎上腺素所致小鼠主動脈的收縮而表現出內皮依賴性血管舒張[12]。因此，闡明網膜素調控Akt和血管舒張的確切機制不僅將加深對動脈粥樣硬化的理解，還可能提出動脈粥樣硬化新的防治思路。③抑制環氧化酶2表達。體外培養人臍靜脈內皮細胞，網膜素通過抑制JNK信號、激活AMPK途徑而下調TNF-α誘導COX-2的表達。這提示，網膜素可由上機制調節血管內皮的炎癥反應，繼而抑制動脈粥樣硬化進程。④細胞實驗表明，網膜素-1可刺激骨保護素(OPG)表達，同時使血管平滑肌細胞和骨母細胞生成骨保護素配體(RANKL)減少[13]。敲除小鼠的OPG基因將出現顯著的血管鈣化，轉染網膜素-1過表達腺病毒后血管鈣化和骨丟失顯著減輕。血管鈣化是動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病血管病變和血管損傷等普遍存在的共同病理表現，血管壁僵硬性增加，順應性降低，易引發血栓形成、斑塊破裂，是心腦血管疾病高發病率和高死亡率的重要因素之一，亦是動脈粥樣硬化心血管事件、腦卒中和外周血管病發生的重要標志分子。因此，抑制血管鈣化是網膜素抗動脈粥樣硬化，改善疾病預后的另一重要機制。

近年來，網膜素與動脈粥樣硬化性疾病的關系成為研究熱點。采用高分辨率超聲檢測血流介導的肱動脈內皮依賴性舒張功能是一種常用的無創判斷冠脈病變程度的方法。在校正肥胖、年齡和炎癥標志物后循環，網膜素-1濃度仍能很好反映血管內皮功能[14]。該結果提示，循環網膜素水平可以作為評估冠狀動脈疾病病人的血管內皮功能的一項新型生化標志物。Yoo等[15]不僅發現2型糖尿病(T2DM)病人血清網膜素-1水平顯著低于正常血糖人群，且合并頸動脈斑塊的T2DM病人血清網膜素-1水平顯著低于頸動脈內膜正常的T2DM病人。有研究觀察到，與肥胖和超重者比較，體瘦者有較高的血漿網膜素-1水平，且表現出性別差異，女性又高于男性[16]。結果表明性激素可能調控血漿網膜素水平，這與既往認識即雌激素具有保護血管降低女性罹患心血管疾病作用是一致的。流行病學研究表明，女性患心血管疾病的風險較男性低。因此，提出一個問題，即更高的網膜素水平是否與此風險的降低有關，這至少需要一項前瞻性大樣本研究來解答。埃及的一項研究結果表明，合并冠心病的T2DM病人網膜素-1水平與不合并冠心病的2型糖尿病病人相較并無差異[17]。該結果提示，網膜素-1只是一個胰島素相關性標志物。合并冠心病的2型糖尿病病人網膜素-1和NO水平顯著低于單純的2型糖尿病病人，IL-6和內皮素-1水平顯著升高；瑞舒伐他汀10 mg干預3個月后網膜素-1和NO水平顯著升高，IL-6和內皮素-1水平則較基線水平明顯降低[18]。這種差異是否受到種族、樣本大小、采樣時間、試劑生產公司異同的影響仍不明確。將冠心病分為急性冠脈綜合征和穩定型心絞痛，急性冠脈綜合征病人和穩定型心絞痛病人血漿網膜素-1均顯著低于對照組[19]；在校正其他的冠心病危險因素后，血漿網膜素-1水平仍是冠心病的獨立預測因子[20]。這些研究表明，血漿網膜素-1可能是冠心病的新型生化標志物。

最近，有研究表明，有效的血運重建可以顯著升高急性心肌梗死病人的心功能和網膜素-1水平，且改善的心功能指標(左室射血分數和心肌挽救指數)均與網膜素-1水平顯著正相關；用人源性網膜素-1處理缺血再灌注小鼠模型，結果表明梗死面積和凋亡均明顯減輕，其效應由AMPK/AKt信號通路介導[21]。該研究初步提示網膜素可能成為一種新的抗心肌缺血的藥物。

2.2 網膜素與高血壓 高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因素，其腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等主要并發癥，不僅致殘、致死率高，而且嚴重消耗醫療和社會資源，給家庭和國家造成沉重負擔。高血壓是一種低水平的慢性炎癥所介導的“心血管綜合征”，大部分高血壓的病因不明。

已經明確，炎癥、內皮細胞功能紊亂、胰島素抵抗都在高血壓的發生發展進程中發揮了重要作用。既往研究表明，高血壓病病人血漿脂肪因子如脂聯素、抵抗素等水平改變與炎癥、內皮細胞功能、胰島素抵抗密切相關。小樣本的臨床觀察發現，高血壓病病人血漿網膜素顯著低于對照組[22]。因此，鑒于網膜素具有改善內皮功能、胰島素抵抗等作用，以網膜素為靶點進行干預可能改善高血壓病人的預后，減少各種嚴重并發癥的出現。

2.3 網膜素與慢性心力衰竭 著名的心血管病學家Braunwald曾預言：征服與控制慢性心力衰竭(CHF)是21世紀心血管領域的最大戰場。CHF是世界各國所面臨的嚴峻臨床問題。流行病學資料顯示，全球心衰病人總數達2 250萬，每年新增500萬，其中美國有將近600萬心衰病人，每年新診65萬。中國有將近500萬心衰病人，每年新發病例55萬。盡管心衰的診治已取得長足的進步，仍有五分之一的心衰病人被診斷后1年內死亡。促炎活性和抗炎活性的失衡對于CHF的發生發展具有重要作用，糾正這種失衡正成為該領域的研究熱點。目前，以TNF-α和IL-1β 為干預靶點的臨床試驗正在進行之中。

近期，一項來自日本的研究揭示，血漿網膜素水平與CHF的預后密切相關[23]。該研究入選136例CHF病人和20例對照者，CHF病人基線血漿網膜素水平顯著低于對照組；隨訪(399±378)d，Kaplan-Meier生存分析顯示低水平網膜素組有著更高的全因死亡率和更多的心血管事件。但是，該研究存在明顯的缺陷：①對照組選擇欠合理。為什么較多的對照組使用了血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、他汀等藥物。②兩組左室舒張末期內徑竟然無統計學意義，而心力衰竭組的左室射血分數也達到了(50±18)%，這使得超過一半的病例不能滿足ACC/AHA或ESC心衰指南的診斷。③CHF組使用鈣離子拮抗劑達到了27%，超過其構成中高血壓的比例(10%)，在事件分析中也可以看到鈣離子拮抗劑的使用顯著增加了事件的發生，因此，入選病例并沒有得到心衰的優化藥物治療，這將嚴重影響結果。因此，網膜素參與CHF的機制仍需深入研究。

3 總 結

新型脂肪因子網膜素是一種具有多效性的細胞因子，廣泛參與炎癥免疫性疾病、腫瘤等疾病的發生發展。尤其值得注意的是，網膜素與動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病和心衰等心血管疾病密切相關，其研究剛剛起步，對其深入研究不僅有助于理解疾病本質，也是尋找疾病干預新靶點的必然要求。

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(本文編輯王雅潔)

；山東省莒縣人民醫院(山東日照276500)；2.首都醫科大學附屬北京安貞醫院

吉慶偉，E-mail：jqw124@163.com.

信息：張書敏， 吉慶偉，王莉莉.脂肪因子網膜素研究新進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(12)：1471-1473.

R329.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.12.014

1672-1349(2017)12-1471-03

2016-06-05)