國產A型肉毒毒素治療Meige綜合征及舌肌張力障礙的療效觀察

程 霞，楊建仲

國產A型肉毒毒素治療Meige綜合征及舌肌張力障礙的療效觀察

程 霞，楊建仲

目的 觀察A型肉毒毒素治療Meige綜合征及舌肌張力障礙的療效。方法 應用國產A型肉毒毒素對89例Meige綜合征病人進行痙攣肌肉多點注射，對比注射前后的痙攣分級。對其中3例因舌肌張力障礙而進食困難的病人進行舌肌封閉，觀察療效。結果 有效率達91.0%，注射后肌痙攣強度明顯下降，較治療前有統計學意義(P<0.01)。藥效維持3～6個月，平均(4.3±2.9)個月。3例舌肌張力障礙病人封閉舌肌后，明顯改善進食困難。23例復發者重復注射仍有效，且效果不減；2例復發者隨注射次數的增加，療效逐漸減弱。局部不良反應輕微、短暫，無全身反應及過敏反應。結論 局部注射A型肉毒毒素治療Meige綜合征及舌肌張力障礙是一種安全有效且簡便易行的方法。

Meige綜合征；A型肉毒毒素；舌肌張力障礙

Meige綜合征又稱特發性眼瞼-口下頜肌張力障礙，1910年由法國神經病學家Henry Meige首次報道，是成年起病的節段型肌張力障礙，本病的治療較為棘手，效果不佳。1979年Scott首次利用肉毒素成功地糾正了斜視，開創了微生物毒素治療人類疾病的先河[1-2]。此后，國內外學者將其用于治療多種肌張力障礙疾病，取得良好療效，是近年來神經科治療領域的重要進展之一[3]。我科近幾年使用國產A型肉毒毒素(衡力)對89例Meige綜合征病人進行治療，取得滿意效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年—2016年在我院運動障礙治療門診，確診并自愿接受A型肉毒毒素注射治療的Meige綜合征病人89例，符合《肌張力障礙診斷與治療指南》的診斷標準[4]。男性31例，女性58例；年齡21歲～69歲(46.1歲±8.9歲)；病程3～60個月(23.7±5.1個月)；治療后1個月、3個月、6個月至少隨訪1次。均排除精神心理因素、藥物因素、中毒及其他神經系統疾病；頭顱CT或MRI排除導致肌張力障礙的責任病灶。病人曾用過地西泮、卡馬西平、氟哌啶醇、中藥及針灸等治療，均無明顯效果或復發。

1.2 臨床表現 眼瞼痙攣型35例，眼瞼痙攣合并口-下頜肌張力障礙51例，口-下頜肌張力障礙型3例。

1.3 治療方法 采用蘭州生物制品研究所生產的A型肉毒毒素凍干粉針劑，-20 ℃～-5 ℃冰凍保存，使用時用無菌生理鹽水稀釋為2.5 U/0.1 mL。注射劑量個體化，根據痙攣的程度及痙攣肌肉的大小而定，從小劑量開始，采用多點注射，每點(0.1～0.2)mL(2.5～5.0 U)，每例次總劑量(50～100)U。通常選擇眼瞼上下眼瞼內、外1/3距瞼緣(2～3)mm處，距外眥5 mm的顳側皮下，面部的顳肌、顴大肌、顴小肌、翼內肌、翼外肌、口輪匝肌、頦肌、咬肌及舌肌。在肌電圖儀監護下，用兼作注射器的針電極進行注射。重復注射治療間隔不短于3個月。

1.4 肌痙攣程度分級標準 按Albert[5]和Cohen評分[6]評定。0級：無痙攣；Ⅰ級：外部刺激引起瞬目增多；Ⅱ級：眼瞼及面肌輕微顫動，無功能障礙；Ⅲ級：中度、明顯痙攣，輕微功能障礙；Ⅳ級：重度，嚴重痙攣和功能障礙，伴眼裂變小。

1.5 療效評定標準 完全緩解：Ⅱ級～Ⅳ級降為0級；明顯緩解：Ⅱ級～Ⅲ級降至Ⅰ級，Ⅳ級降至Ⅰ級～Ⅱ級；部分緩解：Ⅲ級降至Ⅱ級，Ⅳ級降至Ⅲ級；無效：無變化。痙攣程度改善至少持續2周。用完全緩解和明顯緩解計算有效率。

2 結 果

2.1 A型肉毒毒素治療前后肌痙攣強度分級(見表1)

表1 A型肉毒毒素治療前后肌痙攣強度分級比較 例

2.2 A型肉毒毒素治療療效(見表2)

表2 A型肉毒毒素治療的療效

2.3 注射次數及起效情況 注射后一般2 d～3 d起效，1周明顯緩解，2周療效達最高峰，藥效維持3個月～6個月(4.3±2.9)個月。3例舌肌張力障礙的病人封閉舌肌后，有效緩解了舌不自主伸縮等癥狀，顯著改善了進食困難。23例復發者重復注射仍有效，其中1例病人6年內重復注射8次，每次注射后均可達明顯緩解；僅2例復發者隨著注射次數增加，療效逐漸減弱。

2.4 安全性觀察 僅1例出現構音障礙，未特殊處理，2周內自行緩解。余無全身反應及過敏反應。

3 討 論

Meige綜合征多見于40歲～70歲人群，女性多于男性。Marsdan將其分為3型：①眼瞼痙攣型；②眼瞼痙攣合并口下頜肌張力障礙型；③口下頜肌張力障礙型。本病最常見的首發癥狀為雙側眼瞼痙攣，也有報道20%的病人以單側起病，逐漸波及對側；后期眼輪匝肌持續收縮引起雙眼完全閉合形成功能性失明[7]。隨著病情發展，部分病人漸累及口周、下頜，表現為不自主張閉口、磨牙、下頜扭動、口唇各方向運動、咬舌、舌伸縮扭動，嚴重時影響說話、咀嚼和吞咽功能。行走、說話、光線刺激、進餐、疲勞、情緒激動時誘發或加重，安靜休息時減輕，入睡后消失。迄今為止，病因和發病機制尚不清楚，可能與大腦基底節損害，γ-氨基丁酸(GABA)神經元功能下降，導致神經遞質失調[8]。某些外在因素也可誘發本病，如牙科手術、頜面部外傷、服用某些抗精神病藥物等[9]。目前尚無確診本病的特異性檢查，主要根據臨床表現及排除診斷來確診。以往這類病人常給予抗膽堿藥物、苯二氮卓類藥物、抗癲癇藥物、抗抑郁藥物、中藥針灸等治療，但療效不佳，或出現不能耐受的毒副作用[10]。

肉毒毒素(botulinum toxin ，BTX)是G+厭氧芽孢肉毒梭菌產生的一種外毒素，分為A、B、C1、C2、D、E、F、G八型，其中BTX-A毒力強、穩定，易于生產、提純和精制，廣泛地應用于臨床研究。BTX高度選擇性地作用于外周膽堿能神經末梢，抑制突觸前膜乙酰膽堿(Ach)的釋放，使靶肌肉松弛，這種阻滯作用是短暫的、可逆的，一般持續數月，又可出現肌痙攣癥狀[11-12]。基礎研究也證實，神經肌肉接頭的乙酰膽堿傳遞通過關鍵的突觸前蛋白的逆轉或軸突末端芽生與同一肌纖維發生新的突觸聯系得以恢復肌肉的原有特性[13]，這就是肉毒素的治療不能一勞永逸的原因。這種暫時的阻滯作用能持續3個月～6個月，與臨床上觀察的療效持續時間吻合。此時重復注射BTX，一般仍可出現療效[14]。本研究的89例Meige綜合征病人應用國產BTX-A治療后均取得明顯效果，治療后肌痙攣強度明顯下降，與治療前比較有統計學意義(P<0.01)，有效率達91.0%，與湯曉芙等[15]、陳玲等[16]觀察的結果基本相似。23例復發者重復注射仍有效，可達到與第一次注射同等的緩解程度；僅2例重復注射后，療效減弱，考慮與肉毒毒素的免疫學特性有關。BTX本質為異體蛋白，具有免疫原性，多次注射使產生中和抗體的概率增加，BTX的活性被抗體滅活，重復注射減效。有人還提到，某些病人對BTX-A的記憶性免疫反應可以消退，消退后再次注射又可發揮治療效果[17]。

本研究中有3例舌肌張力障礙的Meige綜合征病人，臨床表現為舌不自主扭曲、伸縮，以至于無法進食。在肌電圖引導下，將A型肉毒毒素直接注射于雙側舌肌，每側舌肌各2個位點，每點2.5 U～5 U。1周左右，3例病人進食困難均明顯緩解。其中1例病人每6個月重復注射1次，效果不減；其余2例經第1次治療后至今1年持續無癥狀。本研究報告了A型肉毒毒素封閉舌肌治療Meige綜合征引起的進食困難。

局部注射A型肉毒毒素治療Meige綜合征具有起效快、藥效維持時間長、有效率高、副反應輕微及短暫、重復治療效果不下降等優點，確為一種安全有效、簡便易行的治療方法。掌握頜面部肌肉解剖，選擇好注射的靶肌肉以及合適的注射劑量，是提高療效、減少不良反應的關鍵所在。

[1] Schanta EJ，Johnson EA.Properties and use of botulinum toxin and other microbial neurotoxins in medicine[J].Microbiol Rev，1992，56：80.

[2] Scott AB.Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery[J].Ophthalmology，1980，87：1044-1049.

[3] 楊英麥，萬新華.肉毒毒素治療運動障礙性疾病的研究進展[J].中國現代神經疾病雜志，2011，11(11)：43-49.

[4] 中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.肌張力障礙診斷與治療指南[J].中華神經科雜志，2008，41(8)：570-573.

[5] Jankovic J，Hallett M.Therapy of botulinum toxin [M].New York：Marcel Dekker，1994：353-359.

[6] Cohen DA，Savirno P，Stern MB，et al.Botulinum toxin injection therapy for blepharospasm：a review and report of 75 patients[J].Clin Neuropharmcol，1986， 9：415.

[7] Hattori H，Yoshikawa F，Sato H，et al.Spasmodic dysphonia in Meige syndrom responding to clonazepam[J].Intern Med，2011，50(18)：2061-2062.

[8] 楊立青，吳升平.Meige綜合征的研究進展[J].中華臨床醫師雜志，2013，7(15)：7109-7111.

[9] Maestre-Ferrin L，Burguera JA，Penarrocha-Diago M，et al.Oromandibular dystonia：a dental approach [J].Med Oral Patol Oral Cir Bucal，2010，15(1)：25-27.

[10] 萬新華.臨床實踐中肌張力障礙的診治難點[J].中華神經科雜志，2013，46(3)：145-147.

[11] Lim EC，Seet RC.Use of botulinum toxin in the neurology clinic[J].Nat Rev Neurol，2010，6(11)： 624-636.

[12] John SE.Long-term results of idiopathic blepharospasm with botulinum toxin injections[J].Br J Ophthalmol，2007，71：664.

[13] Brin ME.Botulinum toxin:chemistry.pharmacology，toxicity and immunology[J].Muscle Nerve Supplement，1997,6(s6)：146.

[14] Dressler D，Bigalke H.Botulinum toxin antibody titres after cessation of botulinum toxin theraphy[J].Mov Disord，2002，17：170-173.

[15] 湯曉芙，萬新華.A型肉毒毒素治療局限性肌張力障礙與面肌痙攣[J].中華神經科雜志，1996，29(2)：111-114.

[16] 陳玲，徐忠，尚群竺，等.A型肉毒毒素治療局灶型肌張力障礙的療效及影響因素分析[J].中國現代醫生，2015，53(26)：19-22.

[17] Brin MF，Comella CL，Jankovic J，et al.Long-term treatment with botuinum toxin type A in cervical dystonia has low immunogenicity by mouse protection assay[J].Mov Disord，2008，23：1353-1360.

(本文編輯王雅潔)

山西省人民醫院(太原030012)

楊建仲，E-mail：1595021181@qq.com

信息：程霞，楊建仲.國產A型肉毒毒素治療Meige綜合征及舌肌張力障礙的療效觀察[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(12)：1540-1542.

R746 R255

C

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.12.041

1672-1349(2017)12-1540-03

2017-03-06)