基層臨床醫(yī)師安全使用他汀類藥物的帶教總結(jié)

盛 莉，王曉娜

基層臨床醫(yī)師安全使用他汀類藥物的帶教總結(jié)

盛 莉，王曉娜

《中國心血管病報告2015》報道，心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，并處于不斷上升階段，心血管病的防治已成為重大的公共衛(wèi)生問題。血脂異常是國人最容易疏忽的心血管病危險因素。2016年10 月 24 日在北京發(fā)布《中國成人血脂異常防治指南(2016 年修訂版)》[1]。指南指出中國成人血脂異常總體患病率高達(dá) 40.40%，較 2002 年呈大幅度上升。以低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)或總膽固醇(TC) 升高為特點的血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)重要的危險因素；指南與國際指南同樣指出，降低 LDL-C 水平可顯著減少 ASCVD 的發(fā)病及死亡危險。除改善生活方式外，推薦他汀類藥物作為降低LDLC的首選藥物。因此，培訓(xùn)基層臨床醫(yī)生如何安全使用他汀類藥物，是促進(jìn)心血管病防治中的重要一環(huán)。

1 熟悉他汀類藥物的作用機制

1.1 降低膽固醇 他汀類藥物降低膽固醇的機制是：還原酶是膽固醇合成的限速酶，他汀通過抑制此酶減少膽固醇在肝細(xì)胞內(nèi)合成，導(dǎo)致LDL-C受體反饋性的上調(diào)，從而是LDL-C及CLDL殘粒加速清除，而血液中LDL和VLDL清除必然伴隨著這類脂蛋白顆粒中的膽固醇的清除。他汀類藥物是目前最有效地降低膽固醇藥物，也是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類降脂藥，被譽為抗動脈粥樣硬化的基石藥物。

1.2 他汀類藥物阻斷或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展 動脈粥樣硬化的基本病理改變是以膽固醇為主的降血脂成分在動脈壁的沉積。血漿中膽固醇水平與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系，有效降低血漿中總膽固醇水平可以降低粥樣物質(zhì)在斑塊中的比例，使膠原組織成熟，纖維帽更加穩(wěn)固。近年來，大量研究顯示，他汀具有抗動脈粥樣硬化進(jìn)展、穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊的作用，它是通過多種機制，如減少炎癥及斑塊表面潰瘍，促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)，抗氧化、抗血小板等來穩(wěn)定斑塊，甚至減少斑塊體積的。

1.3 另外他汀類藥物還有改善血管內(nèi)皮功能、抗氧化和抗炎、降低外周動脈壓的作用。

2 掌握他汀類藥的安全性

2.1 不良反應(yīng) ①消化道不良反應(yīng)：他汀類藥物還可能引起消化不良、納差、便秘等一系列消化道不良反應(yīng)。②他汀類藥物相關(guān)性肌病：有0.1%病人服用他汀藥物之后會出現(xiàn)肌肉組織無力或疼痛，稱之為他汀類藥物相關(guān)性肌病，不同品種肌病發(fā)生率不同。按照嚴(yán)重程度他汀類相關(guān)性肌病依次為不伴肌酸激酶增高的肌病、伴有肌酸激酶升高的肌炎以及橫紋肌溶解。其中橫紋肌溶解是最為嚴(yán)重的肌病，發(fā)生橫紋肌溶解時通常肌酸激酶升高10倍，并會出現(xiàn)尿色變深，橫紋肌溶解癥是他汀類藥物罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)[11]。他汀類藥物肌毒性機制目前尚不明確，目前認(rèn)為他汀可抑制輔酶Q10的生物合成相關(guān)[12]。肌病的主要病理生理學(xué)特征為輔酶Q10缺乏引起細(xì)胞線粒體能量供應(yīng)嚴(yán)重不足。③肝毒性：肝臟是他汀類藥物的主要代謝場所。他汀類藥物損害肝臟一般出現(xiàn)在用藥2周后，主要表現(xiàn)為氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高，AST 或 ALT 超過正常值3倍的發(fā)生率為0.5%～2.0%[13]。臨床表現(xiàn)以無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高相對多見，嚴(yán)重者還可發(fā)生膽汁淤積、肝炎及肝功能衰竭。肝功能損害程度呈劑量依賴性。當(dāng)AST 或 ALT升高至正常值上限的3倍以上，就需要降低用藥劑量或停藥，同時采取保肝治療后，肝功能多能自行恢復(fù)。肝毒性癥狀緩解在停藥后數(shù)周至6個月內(nèi)。④血糖異常：他汀(尤其是大劑量他汀)可引起病人血糖異常，其主要表現(xiàn)為空腹血糖水平升高、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病以及糖尿病血糖控制惡化等。JUPITER是關(guān)于瑞舒伐他汀臨床試驗，結(jié)果顯示瑞舒伐他汀可使糖尿病 發(fā)生率增加27%。PROVE-IT TIMI 22則是涉及普伐他汀和阿托伐他汀的臨床試驗，結(jié)果提示大劑量阿托伐他汀可使血糖控制惡化。2011 年(JAMA 2011，305： 2556)一項納入5項研究的薈萃分析表明，大劑量強化他汀治療較中等劑量他汀治療增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險 12%。一項基于人群的大型研究[14]顯示，調(diào)整混雜因素后，他汀類藥物治療仍使2型糖尿病風(fēng)險增加了46%。該研究顯示此地區(qū)人群服用他汀類藥物帶來的糖尿病風(fēng)險比以往報道的10%～22%更高。這項研究中，大多數(shù)病人服用的是阿托伐他汀和辛伐他汀，且糖尿病發(fā)病風(fēng)險隨著他汀劑量的增加而升高。這些研究并不是讓病人停用他汀類藥物，因其在降低心血管風(fēng)險方面非常有效。對于風(fēng)險更高的病人，比如肥胖或有糖尿病家族史的病人，應(yīng)該注意降低他汀類藥物的使用劑量，從而降低他汀帶來的血糖異常風(fēng)險。

2.2 藥物相互作用 除普伐他汀外,其余他汀類藥物均能被肝臟的微粒體中的細(xì)胞色素 P450(CYP)酶系統(tǒng)代謝。其中洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀由CYP3A4代謝，氟伐他汀主要由CYP2C9 代謝，小部分由CYP3A4及 CYP2C8 代謝 ，瑞舒伐他汀通過 CY P2C 9 與其他藥物發(fā)生相互作用。只有普伐他汀是例外，它被肝臟胞漿中的酶所轉(zhuǎn)化。通過P450 3A4途徑代謝的他汀類藥物與下列藥物合用可增加發(fā)生橫紋肌溶解的危險性：心血管藥物-地高辛、硝苯地平、華法林；免疫抑制劑-環(huán)孢菌素；抗菌藥物-紅霉素，克拉霉素；抗真菌藥-伊曲康唑，酮康唑；煙酸、貝特類降脂藥。如果病情需要合并用藥時，需要加強監(jiān)測。

2.3 影響不良反應(yīng)因素 具有以下情況者，應(yīng)用他汀類藥物治療時不良反應(yīng)風(fēng)險將會增高。包括：存在嚴(yán)重并發(fā)癥或并存多種疾病(特別是肝功能或腎功能受損)；既往不能耐受他汀類藥物或有肌肉損害史；無法解釋的谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高>正常上限的3倍；同時使用影響他汀類藥物代謝的其他藥物；對于年齡>75歲的病人；既往有出血性腦卒中病史者。

3 監(jiān)測他汀類藥物的療效及安全性

①堅持改善生活方式。生活方式的改善是血脂異常治療的重要手段，不能將藥物作為不改善生活方式的替代方法。②啟動他汀類藥物治療或調(diào)整用藥劑量后1～3個月復(fù)查空腹血脂水平，此后3～12個月復(fù)查一次。③他汀治療前需檢測肝臟轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶基線水平、甲狀腺功能，排除繼發(fā)性血脂異常因素。如易疲勞或無力、食欲欠佳、腹痛、尿液顏色深或皮膚或鞏膜黃染，則需監(jiān)測肝臟功能變化。④服用他汀類藥物過程中，監(jiān)測骨骼肌方面的情況變化。若病人出現(xiàn)四肢肌肉疼痛、全身或四肢無力或易疲勞，需要復(fù)查CK水平。根據(jù)結(jié)果評估肌肉損傷風(fēng)險并處理：服用他汀類藥物過程中，若出現(xiàn)無法解釋的嚴(yán)重的肌肉癥狀或疲勞癥狀加重，則應(yīng)立即檢測CK、肌酐水平，并停用藥物。若輕中度肌肉癥狀有加重趨勢，需要首先停用他汀，并盡快確定肌肉損傷情況及影響肌肉不適的疾病，主要包括風(fēng)濕性疾病、甲狀腺功能減退、肝腎功能減退等，待明確診斷，排除危險后，可考慮繼續(xù)應(yīng)用他汀或者更換其他種類他汀類藥物。

4 結(jié) 語

他汀類藥物作為重要的降脂藥物，成為國內(nèi)外多個指南推薦的降低膽固醇的首選藥物，廣大的基層醫(yī)師戰(zhàn)斗在最接近人群的一線，因此，如何安全、有效地使用這個有利的武器是基層醫(yī)生的必學(xué)技能，從而為中國心血管病防治提供更加有力的保障。

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(本文編輯王雅潔)

中國人民解放軍總醫(yī)院(北京 100853)

盛莉，E-mail：shengli301@163.com

信息：盛莉，王曉娜.基層臨床醫(yī)師安全使用他汀類藥物的帶教總結(jié)[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(12)：1537-1538.

R972.6

C

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.12.039

1672-1349(2017)12-1537-02

2017-05-02)