急性腎衰竭患者藥物中毒監護實例談TDM工作模式改進

惲蕓蕾，黃立峰，繆海均，陳萬生（上海長征醫院藥學部，上海 200003）

急性腎衰竭患者藥物中毒監護實例談TDM工作模式改進

惲蕓蕾，黃立峰，繆海均，陳萬生（上海長征醫院藥學部，上海 200003）

目的：通過實例分析多種抗生素過量引發精神癥狀的移植腎衰竭病例的診治過程及藥學監護，探討治療藥物監測工作如何與藥學監護相結合才更具臨床價值。方法：分析實例中不良事件發生的原因、環節的疏漏及藥學監護的缺位等問題，查找藥師原有工作模式的不足，及時改進模式并實施。根據新模式要求，臨床藥師實時監測重點藥品的臨床應用，并積極溝通臨床進行血藥濃度監測；發現異常數據，藥師研習病史，床邊會診，向主治醫師提出藥師建議；對危重、疑難病例實施藥學監護，直至病情轉歸。結果：該危重患者在規律血透下，血肌酐基本穩定；肺部感染痊愈；精神癥狀有所減輕。結論：TDM與藥學監護的有效結合使臨床藥學工作更為主動、更具時效，臨床藥師應發揮專業優勢，提供差異化服務，確保用藥安全有效。

萬古霉素；藥物中毒；精神癥狀；治療藥物監測；藥學監護

急性腎衰竭（acute renal failure，ARF）的病因多種多樣，有感染、腫瘤、缺血、藥物、移植排斥等[1]。ARF患者的腎小球濾過率（GFR）可在短時間（數小時或數天）內下降50%以上，并處于動態變化中。血肌酐水平很難反映ARF患者的實時GFR，以此調整藥物劑量往往不夠精準，甚至會導致蓄積中毒。治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）在ARF患者的藥物治療中具有不可替代的價值[2]。

由于開展條件的限制和重視程度不足等問題，目前TDM工作普遍存在被動、滯后、不規范、藥學服務跟不上等問題，直接影響到TDM工作的臨床價值。2015年9月，中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會發布了《中國萬古霉素治療藥物監測指南》，給臨床醫師和藥師工作提供了強有力的指導和支撐[3-4]。但是發揮好TDM的臨床價值，僅依靠指南遠遠不夠。近年來，臨床藥學發展勢頭強勁，臨床藥師在醫療領域的作用越來越重要[5]。筆者通過實例分析腎移植患者腎衰竭引發藥物中毒的藥學監護過程，結合本院TDM工作模式和經驗，探討如何結合臨床藥師與TDM工作實現最優藥學服務價值。

1 病例概況

患者，女性，44歲，體質量46 kg，腎移植術后4年余，長期服用他克莫司、嗎替麥考酚酯、潑尼松等抗排斥藥物，血肌酐維持在250 μmol·L-1左右，尿量1500 mL左右。2個月前無明顯誘因出現咳嗽，咳痰，伴胸悶氣短，全身乏力酸痛，體溫正常。經下級醫院診治無改善，轉我院治療。入院查血肌酐 515 μmol·L-1↑，尿素氮 43.1 mmol·L-1↑，白細胞 11.25 × 109·L-1↑，粒細胞 91.44%↑，血紅蛋白 65 g·L-1↓，腦利鈉肽 594 pg·mL-1↑；胸部CT示兩肺炎癥，心包、胸腔積液。診斷為腎移植術后肺部感染，移植腎功能衰竭，心功能不全。入院次日停用抗排斥藥物，予以血液透析（3次/周）、抗感染治療（萬古霉素0.5 g，q 12 h，iv；亞胺培南西司他丁0.5 g，q 12 h，iv）、平喘及增強免疫力等對癥治療。入院第3日，查血肌酐840 μmol·L-1↑，白細胞7.87×109·L-1，粒細胞86.79%↑，FK506濃度5.85 ng·mL-1。患者胸背部出現粟米大水皰，診斷為帶狀皰疹，予阿昔洛韋（0.125 g，q 8 h，iv）抗病毒治療，萬古霉素調整劑量為0.25 g，q 12 h，iv。入院第8日，患者出現意識障礙，譫語，煩躁；下午患者精神癥狀加重，出現煩躁不安，胡言亂語。查頭顱MRI提示：雙側大腦多發缺血灶、雙側乳突炎癥。輔助檢查示：血肌酐597 μmol·L-1↑，尿素氮14.5 mmol·L-1↑，總蛋白58 g·L-1↓，血鉀3.9 mmol·L-1，白細胞11.81×109·L-1↑，粒細胞81.2%↑，血紅蛋白72 g·L-1↓。請神經內科會診，給予地西泮、冬眠合劑等控制患者躁動，效果不佳。血藥濃度數據（用藥第7天）：萬古霉素谷濃度77.75 mg·L-1，約為正常上限（5 ～ 10 mg·L-1）的8倍。TDM室藥師直接將患者危急值報告給臨床藥師，臨床藥師立即介入重點監護：迅速與管床醫師取得聯系了解大致情況；詳細回顧病史，評估患者的一般情況、肝腎功能和病情；分析治療問題和排查藥物相關問題；進行床邊會診，獲取患者實時信息并直接與醫護人員溝通。綜合整理以上信息后，臨床藥師提出監護意見：1）根據患者病情和治療史，結合血藥濃度監測結果，考慮此患者精神癥狀可能為藥物過量中毒所致；2）立即停用萬古霉素、亞胺培南/西司他丁、阿昔洛韋，減小甲潑尼龍用量；3）堅持規律血透；4）繼續監測萬古霉素血藥濃度，直至正常。醫師查房后停用萬古霉素、亞胺培南及阿昔洛韋，更換阿奇霉素。入院第9日，血透后檢查示：肌酐 459 μmol·L-1，萬古霉素 59.77 mg·L-1，入院第11日復查患者肺CT提示肺炎已治愈，患者的精神癥狀略有緩解。應患者家屬要求予以出院，囑院外繼續血透和定期隨訪。

2 治療問題分析

本病例的情況應屬人為因素造成，是可以通過有效措施避免或減輕。雖然這次不良醫療事件未造成醫療糾紛和病患死亡，但足以警醒醫護人員和藥師重新審視自身的職責問題和醫療環節存在的漏洞。臨床藥師從藥學監護方面深入剖析事件相關因素，提出藥學監護工作模式和環節的完善內容。

2.1 精神癥狀與藥物的關系

患者入院治療第8日出現意識障礙、譫語、煩躁等明顯的精神癥狀，并呈加重趨勢。經過仔細分析病例資料，藥師提出患者精神癥狀與使用藥物之間關系密切：1）患者無相關精神病史和家族史；2）經過治療，患者感染癥狀得到有效控制，規律血透使機體代謝水平達到穩定狀態，生化指標未提示其他異常，此精神癥狀無法用目前病情來解釋，但頭顱MRI提示缺血與炎癥病灶，病因未明；3）審查患者之前使用的某些藥物具有中樞神經系統不良反應，并與精神癥狀存在時間相關性；4）鑒于患者腎功能衰竭以及萬古霉素血藥濃度過高，考慮患者可能存在多種藥物的蓄積中毒，從而引發了嚴重的精神癥狀。

經查閱藥品說明書和相關文獻，確定與此精神癥狀相關的可疑藥物為：亞胺培南/西司他丁、萬古霉素、阿昔洛韋、甲潑尼龍。靜脈滴注亞胺培南/西司他丁可引起中樞神經系統的不良反應，如肌陣攣、精神障礙，包括幻覺、精神錯亂狀態或癲癇發作[6]。萬古霉素可致眩暈、耳鳴、聽力低下等第8對腦神經損傷癥狀，但產生精神癥狀則無相關報道[7-8]。此患者藥物蓄積嚴重，不排除萬古霉素可能的中樞毒性。阿昔洛韋和甲潑尼龍均有可能引起精神癥狀[9-10]。

2.2 腎功能不全患者的藥物劑量調整

腎移植術后患者因長期使用免疫抑制劑，導致免疫力低下，易發感染，而感染引發的炎癥反應，使移植腎排異反應加重，腎功能降低；另一方面，患者肺部感染嚴重，需停用抗排斥藥物，直接導致移植腎受排異反應攻擊，造成腎損傷；萬古霉素具有腎毒性，進一步加重腎損害。此三方面因素形成惡性循環，導致患者腎功能持續降低，甚至衰竭。這類患者在應用萬古霉素治療時需要實時評估患者腎功能水平，及時調整腎臟排泄藥物的使用劑量，避免藥物蓄積中毒[11-13]。

入院第3日，患者血肌酐高達840 μmol·L-1，計算腎小球濾過率4.36 mL·min-1·1.73m-2，移植腎已達衰竭狀態。經血液透析，患者腎功能維持在正常人的1/3 ～ 1/4水平，故合理用藥劑量應為常規劑量的1/3 ～1/4。期間使用的亞胺培南/西司他丁、萬古霉素、阿昔洛韋均以腎臟排泄為主，應按照腎功能水平調整劑量。按萬古霉素說明書中劑量調整方法，根據患者肌酐清除率（0.15 mL·min-1·kg-1，僅為正常值的6.3%）計算該患者合理的劑量應為0.1 ～ 0.2 g·d-1。而實際給予的劑量為1.0 g·d-1（后改為0.5 g·d-1），是合理劑量的5 ～10倍。經過幾天的連續用藥，萬古霉素第8天血藥濃度已達正常值上限的近8倍，故發生嚴重的藥物蓄積。亞胺培南/西司他丁和阿昔洛韋使用劑量為常規量的1/2，與患者腎功能水平不符，不排除發生蓄積的可能。

2.3 血液透析對藥物清除的影響

血液透析對藥物的清除能力主要取決于以下幾個因素[14]：1）藥物分子的大小和擴散性；2）透析膜特性；3）藥物與血漿蛋白的結合。這些因素決定了藥物在血液透析中的清除率。藥品說明書提示：亞胺培南/西司他丁、甲潑尼龍較易被血透清除；阿昔洛韋經過6 h血透可清除體內60%的藥量；萬古霉素較難從血透清除。根據2次TDM結果，患者經過一次血透清除了23%的萬古霉素（從77.75 mg·L-1下降到59.77 mg·L-1），提示萬古霉素一旦蓄積，血透清除是很緩慢的。文獻報道[4]，血液透析和腹膜透析均不能很快使萬古霉素消除，在腎衰患者后期，其半衰期可長達200 ～ 250 h（正常人為4 ～ 8 h），每7 ～ 10 d給予1 g萬古霉素即可達到有效血藥濃度，故調整合適的劑量顯得尤為重要。由于血液透析對不同藥物清除能力不同，臨床需根據藥物性質和血液透析種類來調整合適劑量。

2.4 藥學監護模式和環節的完善內容

從該病例看出，很多腎排泄藥物在腎功能不全患者中使用，如果沒有精準地調整劑量都有蓄積中毒的風險。而像萬古霉素這樣能進行血藥濃度監測的品種是極其有限的，所以我們需要增加監護內容和功能來提升藥學監護的效用。比如監測血肌酐水平，對嚴重腎功能不全患者實行重點監護，嚴格把控此類患者的藥物使用；另一方面，臨床經常采用臨時醫囑形式處方藥品，往往導致藥學管理軟件無法追蹤到藥品的使用時間。如本例患者所使用的萬古霉素起先均為臨時醫囑，軟件系統的監測無法追蹤，直到危急值出現才報告給臨床藥師，原有的監護和預防措施都失效，使臨床治療工作面臨被動局面。因此，軟件的監控體系尚需完善功能，以應對臨床復雜多變情況。

3 治療藥物監測與藥學監護的結合

此病例治療的前半程反映出我們整個醫療系統的薄弱環節和工作盲區，但后半程的轉歸還是得益于藥學監護模式的獨特優勢和重要作用。這方面的經驗需要繼續保持并持續改進。

3.1 實時監測重點藥品

臨床藥師應定期通過醫生工作站和美康合理用藥軟件審查醫囑，監測重點藥品的使用情況，特別是需要做血藥濃度監測的高危藥品；篩選使用高危藥品時間較長、劑量較大的病例；分析影響藥效和安全的高危因素，包括高齡、基礎疾病復雜、肝腎功能差、藥物相互作用等，將高危患者列入重點監護對象。以萬古霉素為例，臨床藥師在審查醫囑過程中，登記萬古霉素用藥5 d以上的病例，及時提醒主治醫師監測血藥濃度；臨床藥師結合患者病情和血藥濃度數據，反饋藥師建議。只要通過嚴密地監測，細致地監護,制定個體化給藥方案，可以大大提高萬古霉素臨床應用的安全性和有效性[15-16]。

3.2 建立藥師會診制度

醫院在藥師會診制度中規定：1）各臨床科室在危重疑難病例多學科會診時必需加入臨床藥師的會診意見；2）臨床醫師可針對藥物治療問題單獨邀請臨床藥師進行會診；3）臨床藥師也可直接針對重點監護對象進行藥學會診，臨床科室協助配合。藥師會診意見經采納，需保存到相應病程記錄中。根據制度規定的藥師會診工作流程：臨床藥師接到會診邀請后，回顧分析病史資料，與臨床醫護人員溝通，系統了解患者病情和治療情況。進行藥學查房，與患者交流病情與治療細節，評估患者身體狀況、疾病進展及用藥依從性等，查找相關藥學問題。經過分析整理以上信息，給出藥師建議。并繼續做好監護工作，直至患者病情好轉或會診問題解決。

3.3 發揮藥學專業優勢

在注重醫療質量和人性化服務的大趨勢下，多學科多專業互補協作應運而生。提高臨床藥物治療的安全性和有效性是對藥師的專業要求。在醫療團隊配合中，藥師應積極主動，注重發揮自身藥學專業的優勢。首先，要充分認識治療藥物監測的臨床價值。在疾病治療中，病情復雜多變，很多醫學指標往往滯后于機體對治療的反應。而血藥濃度無疑是最直觀、最快速反映機體對藥物處置的情況，給診治工作爭取寶貴的時間[17]。其次，藥學監護要配合治療藥物監測，以往的治療藥物監測工作都是被動地檢測臨床標本，簡單地以數據反饋臨床，沒有專業的解釋和建議，也沒有后續的專業監護，臨床一線對其認識和重視程度嚴重不足。臨床藥師主動監測重點藥品，可以大大提高血藥濃度的檢測率；臨床藥師從監測藥品過渡到監測病例，對監測結果提供專業化解釋和建議；分析監測病例的風險因素，實施分級監護，將用藥風險降到最低。

4 結語

綜上，這個典型病例提示臨床藥師應對目前的醫療安全體系和環節進行審查和思考。臨床藥學工作須改進思路，做到“事前審查、實時監測、全程監護”，注重發揮專業所長，與醫護密切配合，有效地降低藥物相關不良醫療后果的發生風險。

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臨床藥師園地欄目介紹

為了更好地積累與借鑒藥師參與臨床藥物治療經驗，我刊特設臨床藥師園地欄目。

主要刊載內容：1）各科臨床用藥的典型病例討論；2）合并多種疾病的患者，特別是存在肝腎功能不全的患者；妊娠、嬰幼兒、器官移植等特殊人群的用藥選擇；3）疑難重癥病例、死亡病例討論；4）抗菌藥物的合理選擇相關病例；5）在臨床實踐過程中遇到的具有借鑒意義的典型病例。

文章應包括患者主要病情概況、藥物治療過程、治療的結論和評估、臨床藥師的藥學監護點等內容。全文4000 ～ 5000字左右，藥學監護點3 ～ 5個，且具有一定的代表性或借鑒意義，分析及討論應有深度。

Improvement on the operating mode of therapeutic drug monitoring by combined with pharmaceutical care from a renal failure case of multiple antibiotics overdose poisoning

YUN Yun-lei, HUANG Li-feng, MIAO Hai-jun, CHEN Wan-sheng(Department of Pharmacy, Shanghai Changzheng Hospital, Shanghai 200003, China)

Objective:To explore how to combine therapeutic drug monitoring with pharmaceutical care for improving clinical value, by elaborating the medical process of one case of mental poisoning symptom caused by multiple antibiotics overdose in a transplant kidney failure patient.Methods:We analyzed the reason of adverse events, the omission of medical process and the absence of pharmaceutical care, and then introspected the deficiency of original working pattern and improved it in time. According to new pattern, clinical pharmacists timely monitored the clinical application of some key drugs, and actively communicated the results of blood concentration monitoring with doctors. If the results were out of the therapeutic range, pharmacists should learn the medical history, make a consultation, and then provide advice to the attending physician. The pharmaceutical care would not fi nish until the outcome of critically ill patients went well.Results:Under hemodialysis, the serum creatinine of the patient became basically stable. The pulmonary infection had been healed, and the psychiatric symptoms alleviated.Conclusion:A good work of clinical pharmacy can be carried actively and timely by combining TDM and pharmaceutical care, the pharmacists should take advantage of professional superiority and provide differentiated services in order to ensure the safety of drug use.

Vancomycin; Drug poisoning; Psychiatric symptom; Therapeutic drug monitoring; Pharmaceutical care

R969.3

A

1672 – 8157(2017)04 – 0247 – 04

2017-01-22

2017-03-16）

上海醫院藥學科研基金資助項目（2014-YY-02-10）

黃立峰，男，副主任藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：huanglifeng@yeah.net

惲蕓蕾，女，藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：yunyunlei@126.com