瑞格列奈治療肥胖與非肥胖2型糖尿病的Meta分析

衛(wèi)晉菲，周 亮，王明媚，王心慧，張 鑫，王曉青（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048）

瑞格列奈治療肥胖與非肥胖2型糖尿病的Meta分析

衛(wèi)晉菲，周 亮，王明媚，王心慧，張 鑫，王曉青（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048）

目的：探討比較瑞格列奈治療肥胖與非肥胖2型糖尿病（T2DM）的療效和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書館、萬(wàn)方、維普、CNKI，查找瑞格列奈治療肥胖與非肥胖T2DM的研究，由2名研究人員嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入6項(xiàng)臨床對(duì)照試驗(yàn)（CCT），789例患者。Meta分析結(jié)果顯示：在降低糖化血紅蛋白[MD = – 0.35，95%CI（– 0.54，– 0.15），P= 0.000 5]和體重指數(shù)[MD = – 3.33，95%CI（– 4.12，– 2.54），P＜ 0.000 01]方面，肥胖組優(yōu)于非肥胖組；在降低FPG [MD = – 0.26，95%CI（– 0.76，0.24），P= 0.31]和2 hPG [MD = – 0.21，95%CI（– 1.18，0.76），P= 0.68]方面，肥胖組與非肥胖組方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；非肥胖組的不良反應(yīng) [RR = 0.27，95%CI（0.10，0.71），P= 0.008]發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于肥胖組。各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性結(jié)果分別為：HbA1c [P= 0.60，（P＞ 0.10），I2 = 0%）]、FPG [P= 0.01（P＜ 0.10），I2 = 66%]、2 hPG [P= 0.001（P＜ 0.10），I2 = 75%]、BMI [P= 0.62（P＞ 0.10），I2 = 0%]、ADR [P= 0.44（P＞ 0.10），I2 = 0%]。結(jié)論：瑞格列奈治療肥胖型2型糖尿病患者的療效優(yōu)于非肥胖型，且其不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

瑞格列奈；肥胖；2型糖尿病；Meta分析

2型糖尿病（T2DM）是多種原因聯(lián)合引發(fā)的疾病，其中肥胖是在T2DM疾病發(fā)展過(guò)程中的重要因素[1]。目前，大量的研究[2-4]證據(jù)表明，二甲雙胍（MET）是治療肥胖型T2DM的有效藥物，但其胃腸道方面的不良反應(yīng)較為明顯[5-6]。近些年一些關(guān)于瑞格列奈（repaglinide，REPA）對(duì)肥胖和非肥胖T2DM患者的研究逐漸興起，REPA通過(guò)“進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥”的方式，模擬生理性的胰島素分泌，誘導(dǎo)患者恢復(fù)正常的糖代謝規(guī)律，且其胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低。這一發(fā)現(xiàn)，可以為服用MET治療肥胖型T2DM且胃腸反應(yīng)不耐受患者提供有效治療。筆者通過(guò)檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)，最終納入6項(xiàng)針對(duì)瑞格列奈作用于肥胖型T2DM和非肥胖型T2DM的研究并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，探討其有效性和安全性，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型均為REPA治療肥胖與非肥胖T2DM患者的臨床對(duì)照試驗(yàn)（CCT）。排除綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等類型的文獻(xiàn)；重復(fù)性文獻(xiàn)以及結(jié)局指標(biāo)不完整的文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對(duì)象均為2型糖尿病患者，診斷符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)[7]（ADA）的標(biāo)準(zhǔn)；年齡、性別均不限；排除肝腎功能異常、嚴(yán)重心功能不全及其他可能影響結(jié)局指標(biāo)的患者。

1.1.3 干預(yù)措施試驗(yàn)組：肥胖患者（體重指數(shù)BMI＞ 24 kg·m-2）；對(duì)照組：非肥胖患者（BMI ≤ 24 kg·m-2）。兩組均采用口服瑞格列奈，劑量、療程不限。參加試驗(yàn)期間基礎(chǔ)治療不改變且未有其他合并用藥的情況。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)：糖化血紅蛋白（HbAlc）、空腹血糖（FPG）、餐后2小時(shí)血糖（2 hPG）、體重指數(shù)（BMI）；次要結(jié)局指標(biāo)：不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed（1966年1月 – 2016年12月）、EMbase（1974年1月 – 2016年12月）、Cochrane圖書館（2016年第4期）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（1988年1月 – 2016年12月）、VIP（1989年1月 – 2016年12月）、CNKI（1994年1月 – 2016年12月）。英文檢索詞包括repaglinide、obese、novonorm、prandin、type 2 diabetes 等；中文檢索詞包括瑞格列奈、肥胖、諾和龍、孚來(lái)迪、2型糖尿病等。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選，設(shè)立Excel表，對(duì)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)進(jìn)行整理、并交叉核對(duì)，如遇分歧，必要時(shí)請(qǐng)第三方研究者評(píng)定。資料提取內(nèi)容主要包括患者的基本情況（年齡、性別等）、干預(yù)措施、用藥療程等。

按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)估工具，對(duì)納入的6項(xiàng)研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估：包括隨機(jī)序列產(chǎn)生，是否采用盲法，分配隱藏，結(jié)果數(shù)據(jù)完整性，選擇性報(bào)道，其他偏倚來(lái)源等[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量用均數(shù)差（MD）表示，非連續(xù)變量用相對(duì)危險(xiǎn)系數(shù)（RR）表示，區(qū)間估計(jì)用95%CI表示。納入研究的異質(zhì)性用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)表示。當(dāng)P＞ 0.1，I2 ＜ 50%時(shí)，提示所納入的研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P＜ 0.1，I2 ＞ 50%時(shí)，提示所納入的研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如果納入的研究存在低質(zhì)研究[9]或異質(zhì)性較高又不存在明顯臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時(shí)[10]，則進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略檢索出49篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。最終納入6個(gè)研究[11-16]。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果Fig 1 The process and results of the literature screening

2.2 納入研究的基本情況

納入6項(xiàng)研究，共計(jì)789例患者，納入研究的基本情況詳見(jiàn)表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)納入研究的6篇文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，見(jiàn)表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 HbA1c6個(gè)研究[11-16]報(bào)道了兩組治療前后HbA1c水平的變化，共納入患者789例，其中肥胖組401例，非肥胖組388例。P= 0.60（P＞ 0.10），I2 = 0%（I2 ＜ 50%），各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，按照固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，肥胖組降低HbA1c的效果優(yōu)于非肥胖組[MD = – 0.35，95%CI（– 0.54，– 0.15），P= 0.000 5]，見(jiàn)圖2。

2.4.2 FPG6個(gè)研究[11-16]報(bào)道了兩組治療前后FPG水平的變化，共納入患者789例，其中肥胖組401例，非肥胖組388例。P= 0.01（P＜ 0.10），I2 = 66%（I2 ＞50%），各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，按照隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，肥胖組和非肥胖組在降低FPG水平方面的效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = – 0.26，95%CI（– 0.76，0.24），P= 0.31]，見(jiàn)圖3。

表1 納入研究的基本情況Tab 1 Basic information of the included studies

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Quality evaluation of studies included

圖2 肥胖組與非肥胖組治療前后HbA1c差值比較的Meta分析Fig 2 Meta-analysis on difference value of HbA1c in obese and non-obese

2.4.32 hPG 6個(gè)研究[11-16]報(bào)道了兩組治療前后2 hPG水平的變化，共納入患者789例，其中肥胖組401例，非肥胖組388例。P= 0.001（P＜ 0.10），I2 = 75%（I2 ＞ 50%），各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，按照隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，肥胖組和非肥胖組在降低2 hPG水平方面的效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = – 0.21，95%CI（– 1.18，0.76），P= 0.68]，見(jiàn)圖4。

圖3 肥胖組與非肥胖治療前后FPG差值比較的Meta分析Fig 3 Meta-analysis on difference value of FPG in obese and non-obese

圖4 肥胖組與非肥胖治療前后2 hPG差值比較的Meta分析Fig 4 Meta-analysis on difference value of 2 hPG in obese and non-obese

2.4.4BMI 3個(gè)研究[13-15]報(bào)道了兩組治療前后BMI水平的變化，共納入患者345例，其中肥胖組173例，非肥胖組172例。P= 0.62（P＞ 0.10），I2 = 0%（I2 ＜50%），各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，按照固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，肥胖組降低BMI的效果優(yōu)于非肥胖組[MD = – 3.33，95%CI（– 4.12，– 2.54），P＜ 0.000 01]，見(jiàn)圖5。

2.4.5不良反應(yīng)發(fā)生率 3個(gè)研究[11-12,16]報(bào)道了兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明P= 0.44（P＞0.10），I2= 0%（I2 ＜ 50%），按照固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，肥胖組的不良反應(yīng)發(fā)生率[RR = 0.27，95%CI（0.10，0.71），P= 0.008]低于非肥胖組，見(jiàn)圖6。

圖5 肥胖組與非肥胖治療前后BMI差值比較的Meta分析Fig 5 Meta-analysis on risk of hypoglycemia in obese and nonobese group

圖6 肥胖組與非肥胖組不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis on risk of gastrointestinal reactions in obese and non-obese group

2.5 敏感性分析

對(duì)異質(zhì)性分析結(jié)果較高的結(jié)局指標(biāo)（FPG和2 hPG），采用逐一排除研究、重作Meta分析的方法進(jìn)行敏感性分析[17]，見(jiàn)表3。

表3 敏感性分析結(jié)果Tab 3 The sensitivity analysis of included studies

3 討論

本次Meta分析結(jié)果顯示：REPA在降低HbA1c和BMI水平方面肥胖組的效果優(yōu)于非肥胖組，且肥胖組的ADR發(fā)生率較低。而在降低FPG和2 hPG水平方面肥胖組與非肥胖組之間無(wú)顯著性差異。提示REPA不僅能有效降低肥胖型T2DM患者的血糖，還能控制體重指數(shù)增長(zhǎng)，這是由于肥胖型T2DM患者胰島素分泌節(jié)律紊亂主要以餐后短時(shí)間內(nèi)分泌減弱為主，而這種現(xiàn)象在非肥胖型T2DM患者中并不明顯，同時(shí)REPA“快開(kāi)-快閉”的特性[18]不會(huì)導(dǎo)致基礎(chǔ)或第二相胰島素分泌升高引起的高胰島素血癥（高胰島素血癥本身對(duì)機(jī)體有不利影響，如增加體重）。有證據(jù)表明[19]，BMI越大，發(fā)生眼部病變的風(fēng)險(xiǎn)越大，本研究顯示BMI指數(shù)在肥胖型T2DM患者中下降更為明顯，可能是因?yàn)檠强刂坪螅浯x同時(shí)也得到有效的改善。提示REPA還可以改善肥胖型糖尿病患者眼底病變的發(fā)生。綜上所述，REPA這種模擬人體生理胰島素分泌來(lái)降低血糖的模式，又由于其胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低[20]，可以成為MET治療肥胖型T2DM且胃腸反應(yīng)不耐受患者的有效治療策略。

敏感性分析提示：逐一排除研究、重作Meta分析后發(fā)現(xiàn)，納入的任意一項(xiàng)研究均未使Meta分析最終結(jié)果發(fā)生方向性逆轉(zhuǎn)，說(shuō)明納入研究的文獻(xiàn)穩(wěn)定性和一致性較好[21]。

以往的研究只是REPA對(duì)肥胖患者的評(píng)價(jià)，而本研究主要針對(duì)的是REPA同時(shí)作用于肥胖和非肥胖患者治療的評(píng)價(jià)，得出的結(jié)論更直觀和有利的說(shuō)明REPA對(duì)肥胖患者的療效優(yōu)于非肥胖患者。

本文的局限性：（1）并未檢索到國(guó)外的研究文獻(xiàn)，納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，因此存在一定的發(fā)表偏倚；（2）納入的6項(xiàng)研究不屬于嚴(yán)格RCT研究，并均未詳細(xì)表述隨機(jī)、盲法、分配隱藏的情況，因此選擇偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較高；（3）T2DM治療的最終目標(biāo)是防止或延緩并發(fā)癥，有效提高患者的生存質(zhì)量，但本研究觀測(cè)的結(jié)局指標(biāo)均為實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，而與患者生存質(zhì)量相關(guān)的終點(diǎn)指標(biāo)未觀測(cè)到。因此，本研究仍有一定的局限性，還需多中心、高質(zhì)量、大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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Meta-analysis of repaglinide in treatment of obese and non-obese patients with type 2 diabetes

WEI Jin-fei, ZHOU Liang, WANG Ming-mei, WANG Xin-hui, ZHANG Xin, WANG Xiao-qing(First Hospital Affiliated to General Hospital of PLA, Beijing 100048, China)

Objective:To evaluate the efficacy and safety of repaglinide in the treatment of obese and non-obese patients with type 2 diabetes (T2DM).Methods:Databases from PubMed, EMbase, The Cochrane Library, Wanfang, VIP and CNKI were searched to extract the studies about repaglinide in the treatment of obese and non-obese patients with T2DM. After the screening, according to the inclusion and exclusion criteria, the data extracting and quality evaluating were performed by 2 researchers, and then meta-analysis was performed using RevMan 5.2 software.Results:A total of 6 controlled clinical trials (CCT) including 789 patients involved in the study. The results of meta-analysis showed that the effects of repaglinide in lowering HbAlc [MD = – 0.35, 95%CI(– 0.54, – 0.15),P= 0.000 5] and BMI [MD = – 3.33, 95%CI(– 4.12, – 2.54),P＜ 0.000 01] in obese group were better than those in the non-obese group. However, repaglinide showed similar effects of lowering FPG [MD = – 0.26, 95%CI(– 0.76, 0.24),P= 0.31] and 2 hPG [MD = – 0.21, 95%CI(– 1.18, 0.76),P= 0.68] in both obese group and non-obese group. The risk of ADR in non-obese group was higher than that in obese group [RR = 0.27, 95%CI(0.10, 0.71),P= 0.008]. The results of heterogeneity were as follows: HbA1c [P= 0.60, (P＞ 0.10),I2 = 0%)], FPG [P= 0.01 (P＜ 0.10),I2 = 66%], 2 hPG [P= 0.001 (P＜ 0.10),I2 = 75%], BMI [P= 0.62 (P＞0.10),I2 = 0%] and ADR [P= 0.44 (P＞ 0.10),I2 = 0%].Conclusion:The effect of repaglinide in the treatment of obese patients with T2DM was more effective than that in non-obese patients with T2DM, while the risk of ADR was lower.

Repaglinide; Obese; Type 2 diabetes; Meta-analysis

R977.1+5

A

1672 – 8157(2017)04 – 0201 – 05

2017-01-11

2017-04-27）

“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題（2013BAI06B04）

周亮，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：zhoul304@163.com

衛(wèi)晉菲，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：weijinfei060@hotmail.com