肺栓塞患者服用華法林過程中INR不達標的藥學監護

陳元娜，陳夢嘉，馬衛成，杜瑱男（.浙江省寧波市鄞州區第二醫院藥劑科，浙江 寧波 3500；.浙江省寧波市鄞州區第二醫院呼吸科，浙江 寧波 3500）

肺栓塞患者服用華法林過程中INR不達標的藥學監護

陳元娜1，陳夢嘉1，馬衛成1，杜瑱男2（1.浙江省寧波市鄞州區第二醫院藥劑科，浙江 寧波 315100；2.浙江省寧波市鄞州區第二醫院呼吸科，浙江 寧波 315100）

1例67歲女性患者，因急性肺栓塞，外院予抗凝治療3 d后轉入我院繼續治療。入院后予以依諾肝素5100 IU抗凝治療，第3天加用華法林2.5 mg聯合抗凝，至第11天國際標準化比值（INR）為1.26，故增加華法林劑量至3.75 mg，第15天監測INR仍為1.31。臨床藥師結合患者病史、飲食、藥物相互作用等因素，考慮并用藥物參芪扶正可能會減弱華法林的作用，同時不能排除患者存在華法林抵抗可能。與醫師交流，建議停用參芪扶正，增加華法林劑量，同時對華法林基因型進行檢測，取得醫師的認同。第17天，監測患者INR 1.97，第19天INR上升至2.47。因患者急于出院，于第20天將華法林劑量調整為3.75 mg帶藥出院，門診隨訪治療。1個月后電話回訪了解到患者服用華法林期間INR維持在2.0 ～ 3.0之間，未出現出血等不良反應。

華法林；國際標準化比值；參芪扶正；藥學監護

華法林是目前肺栓塞患者長期抗凝治療最常用的一種口服抗凝藥物，其主要通過抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而發揮作用。在臨床應用過程中，由于其治療窗窄、變異性大，不同的個體達到相同的療效劑量可差10倍之多，遺傳、飲食、疾病、藥物等都可對其療效產生影響[1]，這就要求使用華法林期間必須定期監測血液指標，并進行藥物劑量的調整，以期達到預期的治療目標，并避免出現出血等不良反應。國際標準化比值（INR）是判斷華法林使用安全有效的可靠指標，國人華法林抗凝治療中INR的安全有效范圍為2.0 ～ 3.0，INR最高警戒點為3.0，超過3.0時出血的發生率增加，小于1.5時則血栓的發生率增加。 筆者通過對1例肺栓塞患者使用華法林抗凝過程中INR的藥學監護，分析病例中可能導致INR值不能達標的因素并提出合理建議，最終患者INR控制在2.0 ～ 3.0。

1 病例概況

患者，女性，67歲，因“胸悶、氣促1周余，一過性暈厥5 d”入院。5 d前外院輔助檢查肺動脈CTA示：兩側肺動脈門部及肺內分支廣泛血栓形成；胸部CT平掃示：右肺中葉條索灶，右下肺動脈局部增粗，冠脈局部鈣化；頭顱CT未見異常；雙下肢、頸部血管彩超均未見血栓形成。查血常規、心電圖、心肌酶均未見明顯異常，凝血功能全套示：PT 11.8 s，APTT 24.30 s，INR 0.980，D-D 9.21 mg·L-1；NT-proBNP 2880 ng·L-1；血氣分析：PaO2100 mm Hg，PaCO230.9 mm Hg，SaO298%。外院診斷：1）急性肺栓塞；2）冠狀動脈性心臟病？心功能Ⅱ級；3）心包積液。予華法林（2.5 mg，qd，po）及低分子肝素（4250 IU，q 12 h，ih）抗凝、吸氧、心電監護、改善微循環等處理，患者癥狀緩解，治療4 d后復查出凝血示：PT 12.1 s，APTT 26.20 s，INR 0.99，D-D 2.7 mg·L-1；NT-proBNP 2916 ng·L-1，為求進一步診治以“肺動脈栓塞”轉入我院。患者既往史，過敏史及個人史無殊。

2 主要治療經過

入院第1天，予以依諾肝素鈉注射液（5100 IU，q 12 h，ih）抗凝治療。輔助檢查：血常規、肝腎功能、CRP、血沉基本正常，INR 1.03，D-二聚體：3.82 mg·L-1，BNP 1381 pg·mL-1。第3天加用華法林鈉片（2.5 mg，qd）抗凝。第5天因患者右下肢肌肉酸痛，予以甲鈷胺片（0.5 mg，tid）及多維片（6）（1片，qd）對癥治療。輔助檢查：血常規正常；INR 0.99；D-二聚體：2.21 mg·L-1；下肢靜脈超聲：下肢動靜脈血流通暢；心臟超聲：少量心包積液。第8天輔助檢查：INR 1.10；D-二聚體：0.56 mg·L-1；BNP 445.6 pg·mL-1。第11天復查INR 1.26，D-二聚體：0.25 mg·L-1，調整華法林為3.75 mg，qd。輔助檢查：腰椎平掃MRI：L5-S1椎間盤突出（右側旁中央型）；L4-5椎間盤突出；腰椎退行性改變。第12天患者仍訴右下肢肌肉酸痛，且全身乏力，予以參麥注射液補氣治療，臨床藥師考慮人參有降低華法林作用的可能，建議其避免聯用，醫師采納，后換用參芪扶正注射液益氣扶正治療。第15天輔助檢查：INR 1.31，D-二聚體：0.19 mg·L-1，INR仍未達標。臨床藥師建議停用參芪扶正注射液，并行華法林的基因檢測。醫生采納，同時調整增加華法林劑量為5 mg，qd。第17天復查INR 1.97，D-二聚體：0.19 mg·L-1。第19天復查INR 2.47，D-二聚體：0.13 mg·L-1，測得華法林基因型：CYP2C9*1*1（強代謝型）、VK1-1639 AG（中敏型）、VK1-1173 CT（中敏型），予以調整華法林3.75 mg，qd，并停用依諾肝素注射液，第20天帶藥出院。1個月后電話回訪，患者華法林維持3.75 mg持續治療中，出院后復查INR都控制在2.0 ～ 3.0之間，且用藥期間未出現出血等癥狀。患者入院期間治療藥物調整見表1。

表1 患者入院期間主要治療藥物Tab 1 The main therapeutic drugs of patient during hospitalization

3 臨床藥學監護

3.1 臨床藥師對初始抗凝方案的分析與建議

患者此次入院肺動脈栓塞診斷明確，根據《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識（2015）》中基于危險度分層的急性肺栓塞的治療策略推薦，患者屬于中低危，需住院抗凝治療[2]。抗凝主要包括腸外抗凝和口服抗凝，低分子肝素類聯合雙香豆素類口服仍是目前最常用的初始治療方案。根據入院前患者用藥史，給予低分子肝素注射液聯合華法林口服等抗凝治療，治療后D-二聚體值明顯下降，治療有效，因此入院后應繼續兩藥聯用抗凝治療，直至INR達標后停用低分子肝素抗凝。醫師采納藥師建議，加用華法林聯合抗凝治療。

3.2 臨床藥師對患者INR升高緩慢的原因分析及建議

至入院第11天，華法林劑量增至3.75 mg，4 d后仍不見INR有明顯升高，分析原因：1）患者無甲狀腺功能異常、慢性肝臟疾病和病毒性肝炎的疾病；2）臨床藥師對患者進行藥學查房，未發現患者飲食結構異常；3）評估患者用藥，未發現存在明顯的藥物相互作用，但考慮參芪扶正為中藥制劑，內含有多種活性成分，已有研究顯示黨參、黃芪可誘導細胞色素P450酶系中CYP2C9的活性[3]，而華法林主要由CYP2C9代謝[4]，因此參芪扶正有可能加速華法林代謝而減弱華法林的抗凝作用；4）根據中國房顫抗栓研究[5]顯示，中國人華法林的維持劑量大約為3 mg，而老年患者初始劑量應適當減少，該患者為老年人，BMI 18.4 kg·m-2，華法林初始劑量從2.5 mg逐步增加的方案合理。綜合以上臨床藥師考慮影響患者INR的原因可能與參芪扶正的使用有關，與醫師討論建議停用參芪扶正注射液；另外，華法林劑量增加50%后患者INR仍變化不明顯，不能排除患者存在華法林抵抗可能，建議先增加華法林劑量，同時對患者華法林基因型進行檢測，醫師采納。治療方案調整后，患者INR快速上升，至第19天患者INR 2.47，同時基因檢測獲知患者VK1-1639 AG中敏型、VK1-1173 CT中敏型，存在華法林抵抗[6]。第20天患者要求出院，考慮患者INR上升速度過快，予以調整為華法林3.75 mg帶藥出院，門診繼續隨訪治療。

在之后的隨訪中了解到患者維持3.75 mg劑量治療，INR保持在目標范圍內。由此分析，在住院期間，患者給予2.5 mg劑量INR不達標可能與患者VKORC1基因多態性有關。有研究顯示中國漢族患者VKORC1 1639G ＞ A、CYP2C9 1075A＞ C（CYP2C9*3）、EPHX1rs2292566、CYP4F2 rs2108622基因多態性以及體重和年齡分別解釋了30.2%、7.0%、2.8%、3.6%、1.9%和1.7%的華法林個體劑量差異[7]。另外，在患者治療初始，劑量調整至3.75 mg后INR變化仍不明顯的原因考慮與參芪扶正的聯用誘導了CYP2C9，加速了華法林的代謝有關。

3.3 用藥教育

患者入院第2天臨床藥師對患者進行藥學查房，了解其院外用藥史及藥物過敏史等情況；住院期間對華法林使用進行宣教告知注意事項，監護患者凝血功能及抗凝后是否有牙齦出血、皮下出血、黑便、血尿等；出院時對出院帶藥的使用進行用藥教育。關于華法林的主要宣教內容如下：①按醫囑規律用藥，不可擅自調整劑量或停藥；②服藥期間盡量保持飲食穩定，避免大量進食富含維生素K的食物，如動物肝臟、綠葉蔬菜、豆奶、豆油、橄欖油、綠茶等；③如需使用其他藥物治療需告知主治醫師正在服用華法林，避免藥物相互作用引發不良事件；④3 d后門診復查INR，出院后每周隨訪2次INR，建議INR維持在2 ～ 3，待INR穩定后可逐漸調整為每2周復查一次至每月復查一次，服藥期間注意有無皮膚黏膜出血、口腔牙齦出血及黑便等。

4 總結

華法林的治療窗窄，使用個體差異大。臨床藥師在對患者進行藥學監護時，應根據患者個體情況制定的用藥方案進行全面的評估，包括藥物的療效、藥物之間的相互作用、飲食因素及患者的生理病理情況等；加強患者的用藥教育，幫助患者及家屬了解按醫囑規律用藥的重要性，幫助患者構建穩定膳食，并告知定期監測INR及自我監測藥品不良反應。藥師對抗凝方案的監護和對患者的宣教有助于提高患者用藥依從性，更好的保障用藥有效性和安全性。

[1] 中華醫學會心血管病學分會，中國老年學學會心腦血管病專業委員會．華法林抗凝治療的中國專家共識[J]．中華內科雜志，2013，52（1）：76-82．

[2] 中華醫學會心血管病學分會肺血管病學組．急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識（2015）[J]．中華心血管病雜志，2016，44（3）：197-211．

[3] 陸鋮．黃芪生脈飲對大鼠三種細胞色素P450亞酶的影響[D]．寧夏：寧夏醫科大學，2015．

[4] Johnson JA, Gong L, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing[J]. Clin Pharmacol Ther, 2011, 90(4): 625-629．

[5] 胡大一，張鶴萍，孫藝紅，等．華法林與阿司匹林預防非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞的隨機對照研究[J]．中華心血管病雜志，2006，34（4）：295-298．

[6] Gaikwad T, Ghosh K, Shetty S. VKORC1 and CYP2C9 genotype distribution in Asian countries[J]. Thromb Res, 2014, 134(3): 537-544．

[7] 張海燕，羅萬慰，方煥榮，等．VKORC1、CYP2C9、CYP4F2、EPHX1基因多態性對華法林劑量的影響[J]．中國藥房，2012，23（34）：3201-3205．

Pharmaceutical care of INR level on a pulmonary embolism patient using warfarin

CHEN Yuan-na1, CHEN Meng-jia1, MA Wei-cheng1, DU Zhen-nan2(1. Department of Pharmacy, Ningbo Yinzhou No.2 Hospital, Zhejiang Province, Ningbo 315100, China; 2. Department of Respiration, Ningbo Yinzhou No.2 Hospital, Zhejiang Province, Ningbo 315100, China)

A 67-year-old female patient was transferred to our hospital for the treatment of acute pulmonary embolism after 3 days of anticoagulant treatment in other hospital. The patient was given enoxaparin (5100 IU) for anticoagulant therapy after admission, and then 2.5 mg warfarin combined with enoxaparin for anticoagulation were used on the third day. The international standardization ratio (INR) of the patient was only 1.26 on the 11thday. Although with an increase of warfarin doses to 3.75 mg, the INR was still only 1.31 on the 15thday. With a comprehensive consideration of the medical history, dietary custom, drug interaction and other factors of the patient, the clinical pharmacist considered that the Chinese patent medicine ofShenqi Fuzhengmight make the warfarin less effective, but not excluding a warfarin resistance in this patient. After communication with the physician, the clinical pharmacist suggested to stop usingShenqi Fuzheng, increase the dose of warfarin, and test the genotype associated with warfarin, and those suggestions obtained the approval of the doctor. By following the advice, the patient's INR increased to 1.97 on the 17thday, and kept increasing to 2.47 on the 19thday. Because the patient was discharged from hospital on the 20thday, the dose of warfarin was adjusted to 3.75 mg. After a month, the clinical pharmacist was informed that the patient's INR was maintained between 2.0 and 3.0 during the time of taking warfarin, without adverse effects such as hemorrhage by telephone follow-up.

Warfarin; International normalized ratio;Shenqi Fuzheng; Pharmaceutical care

R969.4

A

1672 – 8157(2017)04 – 0218 – 03

2017-01-12

2017-05-08）

杜瑱男，女，主治醫師，主要從事呼吸內科臨床工作。E-mail：duduprincess@126.com

陳元娜，女，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：289969738@qq.com