注射用奧沙利鉑致急性血小板減少2例

楊 磊 ，吳麗團，鄒治木，聶彩霞，尹思敏（云南省大理市第一人民醫院藥學部，云南 大理 671000）

注射用奧沙利鉑致急性血小板減少2例

楊 磊 ，吳麗團，鄒治木，聶彩霞，尹思敏（云南省大理市第一人民醫院藥學部，云南 大理 671000）

病例1：1例60歲女性患者，因結腸癌術后入院治療，進行FOLFOX6方案化療，靜脈滴注奧沙利鉑注射液1 h時突然出現牙齦出血、鼻腔出血，全身可見散在皮下出血點。立即停用注射用奧沙利鉑，急查血常規結果提示急性血小板減少，給予患者激素（醋酸潑尼松片60 mg，qd）、重組人細胞白介素-11（1.5 mg，qd）及輸血小板（10 U·d-1）對癥治療。治療13 d后，患者復查血常規結果提示血小板恢復到正常范圍。病例2：1例66歲老年女性患者，因結腸癌術后入院治療，進行FOLFOX6方案化療，靜脈滴注奧沙利鉑注射液結束后突然出現牙齦出血、鼻腔出血，全身大量散在出血點。急查血常規結果提示急性血小板減少，給予患者激素（醋酸潑尼松片60 mg，qd）、重組人細胞白介素-11（1.5 mg，qd）及輸血小板（10 U·d-1）對癥治療，治療10 d后，患者復查血常規結果提示血小板恢復到正常范圍。臨床藥師從2例患者的身體狀況、原患疾病、藥品不良反應、藥物作用機制等方面分析引起急性血小板減少的可能原因，考慮奧沙利鉑引起免疫介導性急劇血小板減少的可能性較大。

注射用奧沙利鉑；急性血小板減少；臨床藥師；藥品不良反應

1 臨床資料

病例1：患者，女性，60歲，因“結腸癌術后4個月余，第4周期化療后17 d”于2016年7月7日入院治療，入院后完善三大常規、肝腎功能、電解質及心電圖等相關檢查，初步診斷為“惡性腫瘤術后化療；回盲部黏液性腺癌（T4N0M0）”。2016年7月10日本周期化療前查血常規示：WBC 17.18×109·L-1，NEUT 14.05×109·L-1，PLT 83×109·L-1，HGB 112 g·L-1；肝腎功能、電解質及心電圖檢查示無明顯異常，查體：T 36.2℃，P 70次·min-1，R 19次·min-1，BP 124/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），患者一般情況尚可。2016年7月11日09：00予以患者FOLFOX6方案化療，醫囑：注射用奧沙利鉑150 mg + 5%葡萄糖注射液250mL，靜脈滴注2 h，d1；注射用亞葉酸鈣200 mg + 0.9%氯化鈉注射250 mL，靜脈滴注2 h，d1-2；氟尿嘧啶注射液500 mg + 0.9%氯化鈉注射液50 mL，iv，d1；氟尿嘧啶注射液2750 mg + 0.9%氯化鈉注射液500 mL，微量泵持續靜脈滴注46 h。2016年7月11日患者靜滴注射用奧沙利鉑1 h后突然出現牙齦出血，全身可見散在小出血點，立即停止化療，急查血常規示：WBC 10.98×109·L-1，NEUT 4.03×109·L-1，PLT 5×109·L-1，HGB 112 g·L-1；凝血四項示：PT 12.3 s，TT 15.4 s，INR 1.24，APTT 31.3 s，FIB 2.91 g·L-1。處理措施：2016年7月11日 – 7月19日予以患者重組人粒細胞刺激因子注射液（200 μg）升白細胞、重組人細胞白介素-11（1.5 mg）和醋酸潑尼松片（60 mg）升血小板對癥治療，7月11日– 7月13日每日輸注血小板1個單位。2016年7月13日復查血常規示：WBC 17.20 ×109·L-1，NEUT 16.65×109·L-1，PLT 21×109·L-1，HGB 112 g·L-1；凝血四項示PT 11.9 s，TT 14.6 s，INR 1.21，APTT 30.8 s，FIB 2.94 g·L-1。2016年7月18日復查血常規示：WBC 26.70×109·L-1，NEUT 24.96×109·L-1，PLT 51×109·L-1，HGB 114 g·L-1。2016年7月20日復查血常規示：WBC 24.19×109·L-1，NEUT 20.02×109·L-1，PLT 69×109·L-1，HGB 116 g·L-1，患者未再出現牙齦出血，皮下出血點消失，一般情況尚可，生命體征平穩。2016年7月23日復查血常規示WBC 19.14 × 109·L-1，NEUT 18.17×109·L-1，PLT 98×109·L-1，HGB 110 g·L-1；凝血四項示PT 12.0 s，TT 15.1 s，INR 1.30，APTT 34.7 s，FIB 3.20 g·L-1。減量并停用醋酸潑尼松片，化療方案調整為卡培他濱片1000 mg·m-2，d1-14。

病例2：患者，女性，66歲，因“結腸癌術后3個月余，第2周期化療后16 d”于2016年7月18日入院治療，入院后完善三大常規、肝腎功能、電解質及心電圖等相關檢查，初步診斷為“惡性腫瘤術后化療；結腸肝曲惡性腫瘤（T3N1M0）；高血壓Ⅱ期”。2016年7月22日本周期化療前查血常規示：WBC 4.31×109·L-1，NEUT 2.97×109·L-1，PLT 89×109·L-1，HGB 98 g·L-1；查體：T 36.2 ℃，P 70次·min-1，R 19次·min-1，BP 120/70 mm Hg，患者一般情況差。2016年7月23日09:00予以FOLFOX6方案化療，醫囑：注射用奧沙利鉑150 mg（南京制藥廠有限公司，規格：50 mg，批號 201603121） + 5%葡萄糖注射液250 mL，ivgtt，qd；注射用亞葉酸鈣200 mg + 0.9%氯化鈉注射250 mL，ivgtt，qd；氟尿嘧啶注射液500 mg + 0.9%氯化鈉注射液50 mL，iv，qd；氟尿嘧啶注射液2750 mg + 0.9%氯化鈉注射液500 mL，持續靜脈滴注46 h。患者于7月23日靜滴完注射用奧沙利鉑后出現牙齦出血、鼻腔出血，全身大量散在出血點，急查血常規示：WBC 3.85×109·L-1，NEUT 1.92×109·L-1，PLT 11×109·L-1，HGB 109 g·L-1；凝血四項示：PT 11.7 s，TT 14.9 s，INR 1.32，APTT 37.8 s，FIB 3.40 g·L-1。處理措施：立即停止化療，2016年7月23日– 7月26日予以患者醋酸潑尼松片（60 mg）、重組人粒細胞刺激因子注射液（200 μg）及注射用重組人細胞白介素-11 1.5 mg對癥治療，每日輸注1個單位血小板。2016年7月24日血常規示：WBC 6.24×109·L-1，NEUT 3.38×109·L-1，PLT 19×109·L-1，HGB 114 g·L-1；2016年7月25日血常規示：WBC 14.32×109·L-1，NEUT 8.25×109·L-1，PLT 59×109·L-1，HGB 114 g·L-1；2016年7月28日血常規示：WBC 20.24×109·L-1，NEUT 13.38×109·L-1，PLT 78×109·L-1，HGB 114 g·L-1。患者經過對癥治療未再出現牙齦出血、鼻腔出血，皮下出血點消失，一般情況尚可，生命體征平穩。2016年8月1日復查血常規示WBC 19.20×109·L-1，NEUT 13.17×109·L-1，PLT 109×109·L-1，HGB 116 g·L-1；凝血四項示PT 12.6 s，TT 15.4 s，INR 1.34，APTT 36.1 s，FIB 3.62 g·L-1。減量并停用醋酸潑尼松片，化療方案調整為卡培他濱片1000 mg·m-2，d1-14。

2 討論

2.1 ADR發生特點與關聯性評價

2例患者化療前檢查血常規各指標均在正常范圍，行FOLFOX6方案化療時靜滴奧沙利鉑注射液后2例患者均出現牙齦出血和皮下出血點。急查血常規均提示血小板的單系持續降低，而白細胞、中性粒細胞、紅細胞均未出現明顯下降。患者出現急性血小板減少后，積極予以輸注血小板及升血小板藥物對癥治療，經過對癥治療后患者血小板計數明顯回升，牙齦出血、鼻腔出血及皮下出血點消失。

本文報道的2例ADR的發生與藥物使用具有密切的時間相關性，急性血小板減少均發生在靜滴注射用奧沙利鉑后，用藥及ADR的發生時間順序合理。此外，不良反應造成的損傷為急性損傷，持續時間短，且出現不良反應不是原發疾病腫瘤加重、演變的結果，已排除原患疾病等其他混雜因素的影響。查閱國內外相關文獻研究，共搜索到相關的文獻報道病例30例[1-8]，報道中的患者均是在多次接受奧沙利鉑治療后才出現急劇血小板減少，經激素、輸注血小板等對癥處理后患者血小板可恢復正常。根據ADR關聯性評價標準[9]進行全面評價，評價結果為很可能。

2.2 ADR發生機制

奧沙利鉑是一種廣泛應用于胃腸道惡性腫瘤的第三代鉑衍生物，引起3 ～ 4度血小板減少癥較為罕見，臨床發生率為2%[10]。骨髓抑制的特點是血小板減少，通常于化療后1周出現，且血小板計數最低點一般出現在化療后10 ～ 14 d[3]。70%以上的患者在接受奧沙利鉑治療后會發生血小板減少，多和骨髓抑制有關，且常為自限性[8]。該2例患者靜滴奧沙利鉑后主要出現了血小板的單系持續降低，而白細胞、中性粒細胞、紅細胞并未出現明顯下降，第2例患者化療后予以重組人粒細胞刺激因子注射液等升白細胞藥物治療后白細胞、中性粒細胞值很快回升至正常范圍。通常骨髓抑制所引起的血小板減少，多為漸進性，且多伴白細胞及紅細胞的相應程度下降，所以這2例患者出現的急性血小板下降，可能非骨髓抑制引起。奧沙利鉑是否通過其他機制造成血小板的單系下降，針對這個問題，我們查閱了國內外相關資料，文獻報道，結直腸癌患者在多次接受奧沙利鉑治療后才出現急劇血小板減少，經激素、輸注血小板等對癥處理后患者血小板可恢復正常。奧沙利鉑可能通過骨髓抑制、脾封存和免疫介導3種機制引起血小板減少癥[11]。臨床上接受化療的腫瘤患者常發生血小板減少，多與骨髓抑制有關。然而，急劇的血小板減少通常不是由骨髓抑制引起，尤其是當白細胞、血紅蛋白并未表現出相應程度的減少，藥物亦能引起免疫介導性急劇血小板減少，臨床發生率3% ～ 4%[8]。

藥物導致的血小板減少癥在臨床上不罕見，許多藥品在說明書不良反應項中標明可能發生血小板減少，但實際臨床的發生率，隨人群的不同、藥物的不同而各不相同。美國和歐洲流行病學研究報道，成人藥源性免疫性血小板減少癥的年發生率僅為0.01‰[12]，對于老年人和住院患者該發生率會更高。目前藥物導致的血小板減少癥其機制尚不明確，大部分學者傾向于抗原抗體介導的體液免疫機制，但對于免疫機制的研究現僅局限于證明相關抗原抗體的存在[12-13]。有研究發現，藥物免疫性血小板減少癥的主要免疫機制是以B淋巴細胞介導的體液免疫，根據抗原類型不同分為6種[14]：（1）半抗原型，即藥物作為半抗原與細胞膜蛋白結合產生相應的免疫反應；（2）藥物相關性抗體型，即可溶性藥物誘導機體產生細胞膜蛋白相關性抗體；（3）非班類血小板減少癥，即非班類藥物與血小板表面糖蛋白GPⅡb/Ⅲa結合，引起構象改變，可被機體中自然存在的抗體所識別，而引發免疫相關性血小板減少；（4）藥物特異性抗體型，即藥物與自身抗體可以特異性識別，抗體的Fab段可以和血小板表面糖蛋白GPⅢa特異性識別，從而形成藥物抗體血小板免疫反應體系；（5）自身抗體型，體內的藥物誘導機體產生自身反應性抗血小板抗體，主要為IgG，其次為IgM；（6）免疫復合物型，即藥物與血小板因子4（PF4）結合后，被自身抗體所識別，藥物-PF4-抗體通過血小板表面的Fc受體與血小板相結合，從而誘發后續的免疫反應，導致血小板聚集、破壞，被單核巨噬細胞清除，血小板數量明顯減少。

化療藥物中鉑類（尤其奧沙利鉑）、環磷酰胺、伊立替康、放線菌素D和氟達拉濱可導致該急癥發生?；颊吲R床表現為皮膚瘀斑或出血，通常發生在用藥后數小時至48 h內，敏感者也可發生在給藥后數分鐘內[15]。該患者在注射用奧沙利鉑化療后出現血小板減少，應考慮到可能是化療藥物引起免疫介導性急劇血小板減少。

2.3 ADR防治措施

藥源性血小板減少涉及的藥品種類繁多，血小板減少癥表現形式多樣。大多數藥物所導致的血小板減少呈逐漸減少的趨勢，經及時停藥及對癥治療后痊愈或好轉，部分藥物導致的血小板減少呈不可逆性。在臨床用藥過程中，應加強致血小板減少藥物的合理使用，用藥前仔細詢問患者既往病史，對青年患者、既往有藥源性血小板減少病史、有出血風險、聯用兩種及以上可致血小板減少藥物等高風險因素的人群，用藥期間更應密切關注其血小板變化，及時調整給藥方案，以減少藥源性血小板減少的發生[16]。

針對藥物引起免疫介導性急劇血小板減少，可通過檢測患者血清內的血小板抗體獲得診斷[17]。所以，在今后的臨床工作中，若發生此類事件，可從免疫方面考慮，明確原因后，根據患者不良反應嚴重程度選擇對應的處理措施。輕度免疫性血小板減少患者，無需治療，一般停藥1 ～ 7 d內可自行恢復；有嚴重出血癥狀者，首先應立即停用細胞毒性藥物，可選用腎上腺皮質激素治療。激素可快速強烈抑制網狀內皮系統功能和抑制抗體產生的作用，減少血小板破壞，并可抑制抗原抗體反應，具有抗過敏和減少血管通透性的作用，從而減少出血和減輕癥狀。短期內可予以潑尼松促進血小板回升，早晨1次服用比分次服用更合理，出血停止后逐漸減量，療程一般7 ～ 10 d，至血小板計數正常后停藥；血小板重度減少且出血傾向極重者，可輸入新鮮血液或血小板懸液治療[18]。但需注意，即使患者血小板恢復正常后，患者血漿中抗體仍然存在，因此不建議再次使用相同化療藥物，應根據患者具體情況重新調整化療方案，本文報道2例患者血小板計數恢復到正常范圍后，停用醋酸潑尼松片，化療方案調整為卡培他濱單藥化療。

綜上，建議臨床在使用注射用奧沙利鉑化療時，應注意該藥有導致患者發生免疫介導性急劇血小板減少的風險，應與常規的化療藥物導致的骨髓抑制相區別，并引起高度重視。建議當患者出現急性血小板單系減少時行血清血小板抗體篩查以明確診斷，從而為患者選擇安全的個體化化療方案提供參考。在今后的臨床工作中，臨床藥師應該突破常規觀念，多方面拓展臨床思維，積極預防和治療惡性腫瘤患者在接受化療中出現的不良事件，積極配合臨床醫師密切關注患者化療所致的各種不良反應情況，及時判斷不良反應的發生是否與其相關，并及時為臨床醫生提供可靠的參考意見，以降低患者的用藥風險，保證患者順利完成治療。

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Two case of acute thrombocytopenia caused by oxaliplatin for injection

YANG Lei, WU Li-tuan, ZOU Zhi-mu, NIE Cai-xia, YIN Si-min(Department of Pharmacy, the First People's Hospital of Dali, Dali 671000, China)

Case 1: a 60-year-old female patient was hospitalized because of the postoperation of colon cancer. During executing the chemotherapy of FOLFOX6, the patient suddenly bled from gums and nose, with subcutaneous haemorrhage after intravenous drip of oxaliplatin 1 hour. Oxaliplatin was stopped and blood routine examination was checked immediately. The results of blood routine examination showed acute thrombocytopenia. Prednisone acetate tablets (60 mg, qd), recombinant human interleukin-11 (1.5 mg, qd) and platelet transfusion (10 U·d-1) were given to the patient. The results showed that platelet count restored to normal after 13-day treatment. Case 2: a 66-year-old female postoperative colon cancer patient was admitted to hospital. During executing the chemotherapy of FOLFOX6, the patient suddenly bled from gums and nose, with subcutaneous haemorrhage after use of oxaliplatin. Blood routine examination was checked immediately. The results of blood routine examination showed acute thrombocytopenia. Prednisone acetate tablets (60 mg, qd), recombinant human Interleukin-11 (1.5 mg, qd) and platelet transfusion (10 U·d-1) were given to the patient. The results showed that platelet count restored to normal after 10-day treatment. Clinical pharmacist analyzed the possible reasons of acute thrombocytopenia from the two patients' physical condition, original disease, adverse drug reaction, and mechanism of drug action. Clinical pharmacists considered that more likely the reason was immune-mediated acute thrombocytopenia due to oxaliplatin.

Oxaliplatin for injection; Acute thrombocytopenia; Clinical pharmacist; Adverse drug reaction

R979.1

B

1672 – 8157(2017)04 – 0255 – 04

2017-01-19

2017-05-08）

尹思敏，女，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：DLysmysm@126.com

楊磊，女，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：yanglei851005@163.com.