黃連解毒湯治療心血管系統疾病的藥理研究進展

韋燕妮，黃啟輝

黃連解毒湯治療心血管系統疾病的藥理研究進展

韋燕妮，黃啟輝

通過分析黃連解毒湯治療心血管系統相關疾病的研究，綜述黃連解毒湯的降脂、穩定斑塊、減輕動脈粥樣硬化、降血壓、抗血栓、抑制腫瘤血管生成、抗氧化、抑制炎癥因子、保護心肌細胞等多方面藥理作用及研究進展，以期對心血管方面藥物開發提供參考或相關研究提供理論基礎。

心血管系統；黃連解毒湯；藥理作用

黃連解毒湯為清熱解毒代表方，出自《肘后備急方》，名見于《外臺秘要》，由黃連9 g，黃芩、黃柏各6 g，梔子9 g組成。主治三焦火毒證，癥見大熱煩躁、錯語不眠、口燥咽干；或熱病吐血、熱甚發斑；或身熱下利；疫毒黃疸或外科癰瘍疔毒、小便黃赤、舍紅苔黃、脈數有力。隨著現代社會科技發展，關于黃連解毒湯的藥理研究更系統、深入、具體、具有針對性。

1 降脂、穩定斑塊、減輕動脈粥樣硬化

有研究黃連解毒湯對血脂異常的治療作用[1-5]。歐陽學認等[1]將血脂異常病人隨機分為黃連解毒湯組50例和辛伐他汀組30例，分別予黃連解毒湯及辛伐他汀治療4周，檢測病人血漿總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(GLU)、血尿酸(UA)水平，結果顯示：黃連解毒湯組治療前與治療后比較，HDL-C較前升高，TC、TG、LDL-C、GLU較前降低，且各項指標治療前后差異均有統計學意義(P<0.05)；與辛伐他汀組比較，除空腹血糖降低有優勢，差異有統計學意義；其他檢測指標與辛伐他汀組無統計學意義。說明黃連解毒湯對血脂異常病人可降低其血漿TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C水平，且其降脂效果不亞于辛伐他汀類，同時能降低病人GLU及UA水平。

馬雅鑾等[6]研究黃連解毒湯對高脂血癥小鼠肝臟的保護作用；鄺棗園等[7]實驗結果一致得出黃連解毒湯不能降低血脂的結論。馬雅鑾等[6]將C57BL/6野生型小鼠采用配對比較法隨機分為野生普食組和野生高脂組，將載脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠隨機分為ApoE-/-—普食組、ApoE-/-—高脂組和ApoE-/-—高脂加中藥組，分別給予普食和高脂飼料飼養4周，ApoE-/-—高脂加中藥組則同時給予黃連解毒湯5 g/(kg·d)灌胃，4周后測定小鼠血漿TC、TG和LDL-C水平，HE染色觀察肝臟病理組織變化，流式細胞儀檢測肝臟巨噬細胞及其亞型比例和巨噬細胞表面受體CD206，CD36表達水平。結果顯示：治療后ApoE-/-—高脂組和ApoE-/-—高脂加中藥組其TC、TG、LDL-C水平差異無統計學意義(P>0.05)，提示黃連解毒湯無降低血脂作用。

通過實驗方案比較，可能是歐陽學認等[1]實驗方案中未設置空白對照組，各組實驗期間飲食均為低脂膳食，不能排除飲食因素對結果的影響。馬雅鑾等[6]實驗雖未能證明黃連解毒湯的降脂作用，但通過觀察小鼠肝臟組織病理變化及肝臟巨噬細胞及其亞型比例和巨噬細胞表面受體CD206，CD36表達水平顯示：ApoE-/-—高脂加中藥組其肝臟脂肪化程度較ApoE-/-—高脂組輕，同時巨噬細胞比例略有降低(P>0.05)但CD206+M2型巨噬細胞明顯降低(P<0.05)。ApoE-/-—高脂加中藥組其肝臟脂肪化程度較ApoE-/-—普食組相仿。提示黃連解毒湯對高脂膳食ApoE-/-小鼠肝臟具有保護作用，推測其機理可能與M2型巨噬細胞的免疫調節、組織損傷修復等功能有關。而李彤等[8]通過細胞體外實驗，得出黃連解毒湯干預可顯著降低炎癥單核細胞比例(P<0.05)，可抑制輔助性T細胞1亞群因子(Th1因子)作用下使M2型泡沫細胞向M1型轉錄，顯著增高精氨酸酶1(Arg1)基因表達水平，顯著降低一氧化氮合酶2(NOS2)基因表達水平等，肯定黃連解毒湯通過調節單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞的功能性分化，從而減緩、抑制高脂血癥引發的動脈粥樣硬化可能。

劉煜德等[9]觀察黃連解毒湯對肺衣原體感染后高膽固醇飲食兔動脈硬化影響，將部分兔分為正常組，其后以肺炎衣原體感染造模，分為黃連解毒湯高劑量[3.34 g/(kg·d)]組、低劑量[1.67 g/(kg·d)]組、陽性藥(阿奇霉素)[20 mg/(kg·d)]組和模型組(生理鹽水)，灌胃給藥6周；人肺炎衣原體抗體(Cpn IgG)陰性者作為高膽固醇組，不予藥物干預。治療結束后取主動脈弓近左頸總動脈分義處血管，測定和計算最大血管內膜厚度(MTI)、動脈粥樣硬化病變占管周百分比(PLCI)、動脈粥樣硬化斑塊面積指數(IPA)。結果：高膽固醇組和模型組比較，其MTI、PLCI、IPA顯著升高，差異有統計學意義；而黃連解毒湯高劑量組、低劑量組、阿奇霉素組與模型組比較其MTI、PLCI、IPA顯著降低。提示：黃連解毒湯及阿奇霉素對于Cpn感染合并高膽固醇飲食引起動脈粥樣硬化損害有治療作用。但該實驗與正常組比較顯示并不能完全使動脈硬化完全恢復正常。

有研究通過檢測血液中一氧化氮(NO)[10-13]、血管內皮素(ET)[14-15]兩種血管內皮損傷標志物及炎癥因子高敏C反應蛋白(hs-CRP)[16-17]、白細胞介素2(IL-2)[18]、白細胞介素6(IL-6)[13，19]、腫瘤壞死因子(TNF-α)[16，20]、纖溶系統激活劑(t-PA)[21-22]、纖溶系統抑制因子(PAI-1)、細胞間黏附因子(ICAM-1)，從黃連解毒湯抑制炎癥反應、抑制纖溶系統、調節異常血脂等方面綜合考慮，得出黃連解毒湯具有降脂、保護血管內皮、改善動脈粥樣硬化的結論。

2 降血壓、抗血栓、抑制腫瘤血管生成

張志偉等[23]研究黃連解毒湯對自發性高血壓大鼠(SHR)內皮功能的保護作用，實驗設正常組，SHR分為黃連解毒湯組(生藥15 g/kg)、卡托普利組(0.017 5 g/kg)和模型組，模型組與空白組均以蒸餾水20 mg/kg灌胃，余以相應藥物灌胃6周。分別于0、1周、2周、4周、6周多次測量實驗前后血壓求取平均值,并測量血壓后檢測大鼠腹主動脈血的血清血栓素(TXA2)、6-酮前列環素(6-K-PG)、ET-1、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、血管血友病因子(vWF)及NO、超氧化物岐化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量。結果顯示：實驗0周～6周，黃連解毒湯隨著給藥時間延長對SHR有降血壓作用，且與治療前比較給藥第1周即有顯著降壓效果(P<0.05)，其降壓效果在第2周仍持續(P<0.01)。張娟[24]觀察黃連解毒湯對高血壓大鼠的影響亦得到相似結論。張志偉等[23]實驗血清學檢驗結果示：與模型組比較，黃連解毒湯和卡托普利組能增加6-K-PG、NO、SOD含量(P<0.05或P<0.01)，降低TXA2、ET-1、MDA、AngⅡ(P<0.05或P<0.01)，提示黃連解毒湯能顯著增加SHR血清中6-K-PG、NO等舒血管因子，降低縮血管因子TXA2、ET-1水平，保護SOD活性、降低vWF，從而保護內皮細胞，對高血壓病的治療起積極作用。另一方面，該作者在研究黃連解毒湯與血栓前狀態相關文章[21]中發現黃連解毒湯能降低vWF和同型半胱氨酸(Hcy)(P<0.05)，降低纖溶系統抑制因子、纖溶系統激活劑，從而平衡凝血和抗凝系統防止血栓性事件的發生。劉煜德等[9]從測定高、中、低全血黏度、血漿黏度和紅細胞壓積，并計算紅細胞聚集指數、變形指數和剛性指數等方面考慮，黃連解毒湯能改善血液黏稠度，減少血液流變學紊亂，從而減少血栓形成。

孫燕等[25]觀察黃連解毒湯對小鼠肉瘤血管生成作用的研究表明：大劑量黃連解毒湯能減少小鼠S180肉瘤的瘤重，具有明顯腫瘤抑制作用。從免疫組化分析，各劑量黃連解毒湯均對血管生成因子環氧化酶2(COX-2)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)表達有抑制作用，大劑量、中劑量黃連解毒湯可明顯抑制血管內皮生長因子(VEGF)的表達，從而推測黃連解毒湯抑瘤作用可能通過抑制血管生成因子調控腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長。

3 抗氧化、抑制炎癥因子、保護心肌細胞

付曉春等[26-27]研究黃連解毒湯對大鼠的心肌缺血再灌注損傷保護作用。實驗使用SD大鼠心肌缺血再灌注模型隨機相應分為7組給藥7 d，末次給藥24 h后復制大鼠心肌缺血灌注模型，檢測心肌組織抗氧化酶SOD、脂質過氧化反應產物MDA、炎癥因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素1β(IL-1β)及心肌損傷標志物肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)含量和活性，同時觀察再灌注室性心動過速(VT)、室顫(VF)發生率和死亡率，測定心肌梗死區面積得到試驗數據。結果顯示：與對照組比較，黃連解毒湯組MDA含量下降(P<0.01)、SOD活性上升(P<0.01)，炎癥因子TNF-α、IL-1β及心肌損傷標志物CK、CK-MB的含量和活性均降低(P<0.05或P<0.01)。與對照組比較，黃連解毒湯低劑量組、中劑量組、高劑量組大鼠VT發生率下降25.0%、50.0%(P<0.05)、62.5%(P<0.01)；VF發生率分別降低25.0%、25.0%、37.5%(P<0.05)；黃連解毒湯高劑量組小鼠死亡率下降12.5%(P<0.05)。其余各劑量組與對照組比較心肌梗死區面積均顯著減少(P<0.05)。由此提示，黃連解毒湯對大鼠的心肌缺血再灌注損傷起保護作用，能減少大鼠心肌梗死面積、降低心律失常發生率、病死率，推測其保護作用可能與抑制氧自由基形成、對抗自由基對心肌的損傷、穩定細胞膜、減少炎癥因子釋放、抑制炎癥反應相關。

綜上所述，黃連解毒湯對心血管系統降脂作用有待商榷之外，其通過調節單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞的功能性分化，從而減緩、抑制高脂血癥引發的動脈粥樣硬化穩定斑塊、減輕動脈粥樣硬化、防止肝臟脂肪樣變；通過增加SHR血清中6-Keto-PGF1a、NO等舒血管因子，降低縮血管因子TXA2、ET-1水平，保護SOD活性、降低vWF，而對高血壓病起積極作用；通過平衡凝血和抗凝系統、改善血液黏稠度，減少血液流變學的紊亂而抑制血栓形成；通過抑制血管生成因子調控腫瘤生長；通過抗氧化、抑制炎癥因子起保護心肌細胞等多方面作用均有實驗提供相關數據支持。亦有文獻報道黃連解毒湯可保護已受損臟器[28-30]及減輕藥物對肝臟的副作用[31-32]。有相關研究[33-36]顯示黃連解毒湯中黃芩、黃連的主要成分對細胞P450酶存在不同程度抑制，其中對CYP2D6有明顯抑制作用，臨床上20%藥物均抑制此酶代謝，提醒黃連解毒湯合用降壓藥物、抗心律失常藥、抗病毒藥物、抗抑郁藥物時應當調整藥量。黃正橋[37]研究顯示黃芩可能使凋亡基因Bax表達上調，促進肝細胞凋亡；有研究顯示梔子可能有肝損傷作用[38-40]。因此，黃連解毒湯在心血管系統方面藥理研究有待深入、其應用具有廣大前景。

[1] 歐陽學認，鄺棗園，吳偉.黃連解毒湯干預血脂異常的臨床研究[J].廣州中醫藥大學學報，2015，32(6)：993-995.

[2] 歐陽學認.黃連解毒湯干預血脂異常的實驗和臨床研究[D].廣州：廣州中醫藥大學，2014.

[3] 王華龍，袁其云，史志遠.黃連解毒湯對高脂血癥小鼠血脂及炎癥因子的影響[J].中國衛生標準管理，2016，7(2)：185-186.

[4] 黃莉.黃連解毒湯對高脂大鼠血脂水平及炎癥因子的影響[J].四川中醫，2016，34(9)：44-46.

[5] 王修彬，張勇剛，遲雪潔，等.黃連解毒湯調節糖脂代謝的藥效學研究[J].山東中醫雜志，2014，33(6)：486-487.

[6] 馬雅鑾，李彤，王蓓蓓，等.黃連解毒湯對高脂血癥小鼠肝臟保護作用的觀察[J].中國中西醫結合雜志，2013，33(8)：1107-1111.

[7] 鄺棗園，宋夢微，馬嫚，等.黃連解毒湯對高脂血癥小鼠血脂及炎癥因子的影響[J].廣州中醫藥大學學報，2014，31(2)：268-271.

[8] 李彤，韓俊燕，王蓓蓓，等.黃連解毒湯調控單核、巨噬細胞及泡沫細胞分化的實驗研究[J].中國中西醫結合雜志，2014，34(9)：1096-1102.

[9] 劉煜德，吳輝，吳偉，等.黃連解毒湯對高膽固醇兔血液流變學和動脈粥樣硬化干預作用[J].中國中藥雜志，2009，34(5)：600-604.

[10] 馬曉聰，許明東，岳桂華，等.黃連解毒湯對自發性高血壓大鼠血壓及其內皮祖細胞NO分泌功能的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2016，22(16)：123-127.

[11] 趙地，趙添，姜紅菊，等.黃連解毒湯對急性冠脈綜合征患者VEGF及hs-CRP、NO的影響[J].中國中醫急癥，2014，23(11)：1990-1993.

[12] 張志偉，岳桂華.黃連解毒湯對自發性高血壓大鼠血管內皮功能的保護作用[J].時珍國醫國藥，2011，22(5)：1071-1073.

[13] 紀文娟，楊文軍.黃連解毒湯聯合基礎胰島素治療肥胖型初發2型糖尿病30例臨床研究[J].甘肅中醫學院學報，2013，30(5)：28-30.

[14] 陸付耳，肖雁凌，徐麗君，等.黃連解毒湯對2型糖尿病大鼠血管內皮功能的影響[C].廣州：中國中西醫結合學會第五屆基礎理論研究專業委員會學術研討會，2006.

[15] 肖雁凌，陸付耳，徐麗君，等.黃連解毒湯對2型糖尿病大鼠血管內皮功能的影響[J].中國中藥雜志，2005，30(22)：47-50.

[16] 周鳳華，程賽博，張宇，等.黃連解毒湯通過調節性T細胞產生抗動脈粥樣硬化作用[J].中國實驗動物學報，2016，24(3)：233-238.

[17] 符春生，潘江慧，張古老，等.黃連解毒湯對動脈粥樣硬化兔血脂水平及血清、斑塊組織hs-CRP含量的影響[J].實用臨床醫學，2012，13(8)：7-9.

[18] 鄺棗園，劉倩嫻.黃連解毒湯對內毒素類炎癥模型小鼠血中白細胞介素2的影響[J].廣州中醫藥大學學報，1999，16(3)：221-222.

[19] 紀文娟，楊文軍.黃連解毒湯聯合基礎胰島素治療肥胖型初發2 型糖尿病30例臨床研究[J].甘肅中醫學院學報，2013，30(5)：28-30.

[20] 朱娜，曹雪明，蔡穎嫻，等.黃連解毒湯對冠心病心絞痛患者C 反應蛋白和腫瘤壞死因子-α的影響[J].中國中醫急癥，2012，21(4)：542-543.

[21] 張志偉，岳桂華，羅遠.黃連解毒湯對自發性高血壓大鼠血栓前狀態的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2011，17(2)：105-108.

[22] 岳桂華，孟子譽，陳文清.黃連解毒湯對自發性高血壓大鼠血壓及血漿t-PA和PAI-1的影響[J].時珍國醫國藥，2010，21(10)：2471-2472.

[23] 張志偉，岳桂華.黃連解毒湯對自發性高血壓大鼠血管內皮功能的保護作用[J].時珍國醫國藥，2011，22(5)：1071-1073.

[24] 張娟.黃連解毒湯等多種施加因素對高血壓大鼠血壓的影響[J].內蒙古中醫藥，2014，10(29)：58-59.

[25] 孫燕，萬冰，金戈，等.黃連解毒湯對小鼠S-(180)肉瘤血管生成抑制作用的試驗研究[J].東北農業大學學報，2014，45(12)：31-35.

[26] 付曉春，陳建軍，王艦平.黃連解毒湯對大鼠急性心肌缺血再灌注損傷的保護作用[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2013，11(3)：335-336.

[27] 付曉春，陳建軍，王艦平.黃連解毒湯對心肌缺血再灌注心律失常的保護作用[J].實用醫學雜志，2012，28(23)：3874-3876.

[28] 任建華，陳寧，林正佳，等.黃連解毒湯對多器官功能障礙大鼠臟器的保護作用[J].中國實驗方劑學雜志，2008，14(4)：63-66.

[29] 王磊，朱琿瑩，何健卓，等.加味黃連解毒湯灌腸聯合電針干預對重癥腹部外科術后患者胃腸功能障礙的影響[J].中國中西醫結合雜志，2015，35(8)：966-970.

[30] 范鴻儒.黃連解毒湯調控TLR4對MODS腎臟影響的臨床及實驗研究[D].廣州：廣州中醫藥大學，2013.

[31] 魏緒華，李華榮，劉東義，等.黃連解毒湯加味合并氯氮平治療精神分裂癥興奮激越癥狀患者80例臨床觀察[J].中醫雜志，2009，50(6)：510-512.

[32] 賀玉琢.黃連解毒湯對進行性D-半乳糖胺肝損害的抑制作用[J].國外醫學：中醫中藥分冊，2003，25(6)：352.

[33] 劉柏東，吳曉霞，于友華.黃連解毒湯主要有效成分對人CYP450酶的體外抑制作用研究[J].中國實驗方劑學雜志，2014，20(12)：115-118.

[34] 李丹，韓永龍，余濤，等.黃連解毒湯對人細胞色素P450酶6個亞型的體外抑制作用研究[J].中國臨床藥理學與治療學，2012，17(2)：131-136.

[35] 顧憲銳.黃芩對大鼠原代肝細胞中CYP450 3A1的影響[D].保定：河北農業大學，2007.

[36] 戈萌.小柴胡湯及其成分的肝毒性體外研究[D].上海：第二軍醫大學，2008.

[37] 黃正橋.黃芩對小鼠實驗性肝損傷模型肝細胞凋亡相關蛋白表達的影響[D].成都：成都中醫藥大學，2005.

[38] 王坤，金若敏，陳長勛.梔子與黃連解毒湯肝毒性的比較研究[J].中國中藥雜志，2013，38(14)：2365-2369.

[39] 胡燕珍，羅光明，衛軍營，等.梔子中京尼平苷對肝臟的保護與過量毒性[J].中國現代中藥，2015，17(10)：1113-1116.

[40] 賈睿.應用梔子苷灌胃建立小鼠肝損傷模型的初步研究[D].鄭州：河南中醫學院，2011.

(本文編輯薛妮)

中山大學孫逸仙紀念醫院(廣州 510000)

黃啟輝，E-mail：1519804620@qq.com

R541 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.05.013

1672-1349(2017)05-0562-04

2016-10-05)

引用信息：韋燕妮，黃啟輝.黃連解毒湯治療心血管系統疾病的藥理研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(5)：562-565.