中醫藥治療病態竇房結綜合征有效性及安全性的Meta分析

劉璐　侯平

摘要：目的 對中醫藥治療病態竇房結綜合征的臨床療效與安全性進行系統評價。方法 計算機檢索知網（CNKI）、萬方、維普（VIP）、CMB、PubMed、Cochrane Library數據庫，檢索自建庫日期至2020年12月前公開發表的中醫藥治療病態竇房結綜合征的隨機對照試驗，按照排除標準及納入標準整理文獻，提取相關試驗數據，運用偏倚風險工具（Cochrane量表）對最終納入文獻進行質量評價，最后采用軟件（RevMan 5.4）進行Meta分析。結果 共計18篇隨機對照試驗符合納入標準，予以納入，將1767例研究對象進行Meta分析，其中試驗組1030例，對照組737例，組間基線情況基本一致，具有可比性。經分析結果顯示，中醫藥治療在提高臨床總有效率（RR=1.32，95%CI，P<0.00001），靜息心率（MD=6.25，95%CI，P<0.0001），24h總心率（SMD=2.46，95%CI[0.96，3.96]，P=0.001），平均心率（MD=5.77，95%CI[2.46，9.08]，P=0.0006），最慢心率（MD=3.61，95%CI[1.75，5.47]，P=0.0001），降低不良反應（RR=0.48，95%CI，P<0.0001）等指標上均優于對照組，其差異具有統計學意義（P<0.05）。結論 中醫藥治療可以進一步提高病態竇房結綜合征患者的臨床療效且具有良好的安全性。

關鍵詞：中醫藥;病態竇房結綜合征;Meta分析

中圖分類號：R541.7?? 文獻標志碼：B?? 文章編號：1007-2349（2021）10-0024-08

病態竇房結綜合征（sick sinus syndrome，SSS）簡稱病竇綜合征，是由竇房結及其鄰近組織病變引起竇房結起搏功能障礙和（或）傳導功能障礙，從而產生多種心律失常和臨床癥狀的綜合征[1]。臨床表現為多種心律失常，癥狀多以心動過緩所引起的心、腦、腎等器官供血不足為主，嚴重者可出現短暫意識喪失或暈厥，甚至發生心源性猝死。本病好發于老年人，而中國人口老齡化日趨嚴重，故本病的發病率也呈現逐漸上升的趨勢。目前西醫治療本病有一定療效但局限性較大，且臨床依從性較差。近年來，中醫藥治療本病的優勢逐漸受到廣大臨床醫生的關注，大量臨床文獻顯示中醫藥治療本病具有療效確切并且副作用小的優勢，但大多臨床研究存在隨機分組方法模糊、樣本量少及干預措施不合理等問題。尚缺少科學客觀的評價，其有效性難以指導臨床實踐。故本研究全面收集中醫藥治療病態竇房結綜合征的臨床研究，采用Meta分析評價其有效性及安全性，為臨床治療本病提供可靠的循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 納入文獻的研究對象需符合國內外制定的關于病態竇房結綜合征的診斷標準[2]。組間基線資料基本一致且具有可比性。對照組為單純西醫治療，包括阿托品、氨茶堿、異丙腎上腺素或其他西藥，治療組為單純中醫治療或者在對照組的基礎上聯合中醫治療。療效判斷標準明確，2組數據齊全，隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法和盲法類型。對照組及治療組樣本量均需≥20例，療程均需≥4周。

1.2 文獻排除標準 （1）診斷不明確。（2）非隨機對照試驗或歷史性對照試驗。（3）個案報道、動物實驗、文獻綜述、機制研究及科技成果相關文獻。（4）藥物、內分泌、電解質紊亂等明確病因者。（5）對照組使用中藥或含有中藥成分。（6）數據不完整或數據有誤的文獻。（7）重復發表的文獻。

1.3 結局指標 療效指標包括：（1）臨床總有效率。（2）靜息心率。（3）24h總心搏。（4）平均心率。（5）最慢心率。安全性指標：不良反應發生率。

1.4 文獻檢索 計算機檢索知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普中文期刊數據庫（VIP）、CBM、PubMed、The Cochrane Library數據庫，檢索時限為建庫日期至2020年12月31日。采用主題詞加自由詞的檢索策略。中文檢索詞：“病態竇房結綜合征”或“竇房結功能不良”或“”竇房結功能不全”或“竇房結功能障礙”或“病竇綜合征”或“病竇”;“治療”;“隨機”。英文檢索詞：Syndrome，Sick Sinus、Sick Sinus Node Syndrome、Sinus Node Dysfunction、Dysfunction，Sinus Node、Dysfunctions，Sinus Node、Sinus Node Disease、Sinus Node Diseases;Traditional Chinese Medicine;randomized controlled trial。各組詞之間采用“or”連接。檢索所有中醫藥治療病態竇房結綜合征的臨床試驗。

1.5 文獻篩選及數據提取 將所得文獻導入Note Express3.2進行文獻管理，剔除重復文獻后，進行粗略閱讀（閱讀內容包括題目及摘要），刪除干預措施及內容明顯不符的文獻，再次進行精細閱讀，根據文獻納入標準及排除標準依次閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻，確定最終文獻進行Meta分析。數據提取按照提前制定的資料提取表提取具體所需數據，包括論文第一作者及發表年份、試驗組和對照組病例數、實驗措施及對照措施、試驗療程和結局指標等。上述過程由兩名人員獨立完成，如遇意見不一致時，雙方相互進行討論，協商解決或者征求相關專家意見。[JP]

1.6 偏倚風險評價 以Cochrane風險偏倚評估工具為標準，從隨機方法分配是否合理，分配方案隱藏情況，研究者、受試者是否實施盲法，研究結果是否采用盲法評價，結局數據是否具有完整性，是否選擇性報告研究結果，有無其他偏倚來源7個方面對納入的每項試驗進行偏倚風險評估，具體結果分為“低風險”、“不清楚”、“高風險”3個等級，使用Revman5.4軟件進行繪圖分析。

1.7 統計學方法 運用RevMan5.4軟件對所有提取數據進行Meta分析，二分類變量采用比值比（OR）為效應分析統計量，連續性變量采用均數差值（MD）或者標準化均數差（SMD）作為效應分析統計量，二者均計算95%可信區間（confidence interval，CI），繪制森林圖及漏斗圖。采用χ2檢驗分析各組研究之間的異質性，若Q檢驗的P≥0.1且 I2<50%，則認為組間具有同質性，說明其異質性較小，選用固定效應模型進行Meta分析;反之P<0.1，I2≥50%，則認為組間具有異質性，選用隨機效應模型進行Meta分析。以P<0.05認為具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索出相關文獻571篇，通過Note Express軟件剔除重復文獻287篇，剔除系統綜述、動物實驗、會議文獻及科技成果42篇，經粗略閱讀，剔除干預措施明顯不符文獻168篇，經精細閱讀，按照納入標準和排除標準剔除文獻56篇，最終納入18篇[5-22]隨機對照試驗。具體篩查過程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征 共納入18篇[3-20]隨機對照試驗，包括1773例研究對象，其中1篇文獻[6]治療組脫落1例，對照組脫落2例;1篇文獻[10]對照組脫落3例，最終納入1767例研究對象進行Meta分析，其中試驗組1030例，對照組737例，均為中文文獻。各研究試驗組與對照組組間基線資料具有可比性。在干預措施方面，7篇文獻[3-5，11，13，19，20]為中西醫結合治療對比單純西醫治療，其余文獻為單純中醫藥治療對比單純西醫治療;12篇文獻[3，4，7，9，10，14-20]對照措施為阿托品，2篇文獻對照[5，12]措施為氨茶堿，2篇文獻[6，8]對照措施為沙丁胺醇，1篇文獻[13]對照措施為阿托品和氨茶堿，1篇文獻[11]對照措施為沙丁胺醇和山莨菪堿。不良反應方面，7篇文獻[5，8，9，14-16，18]未描述是否發生不良反應，11篇文獻描述了不良反應發生情況，其中3篇文獻[6，7，11]描述未見不良反應，7篇文獻[3，4，10，12，13，19，20]詳細描述了不良反應發生情況以及具體人數，1篇文獻[17]只描述部分患者出現咽干口燥感覺，治療組比對照組反應輕，并未描述具體人數。詳見表1及表2。

2.3 納入文獻的質量評價 納入的18篇[3-20]文獻中均出現隨機分組字樣，其中3篇文獻[5，7，10]采用隨機數字表法進行分組，評價為“低風險”，3篇文獻[6，15，18]分組方法為就診先后順序，評價為“低風險”，其余12篇文獻只出現隨機分組字樣，并未描述具體分組方法，評價為“不清楚”。18篇文獻均未明確提及分配方案隱藏方法，屬于“不清楚”。由于本實驗自身原因不可能做到盲法，因此在盲法評價方面評價為“高風險”。1篇文獻[6]報道3例患者脫落，其中治療組1例，對照組2例，均為患者中途拒絕參加試驗，評價其為“高風險”，1篇文獻[10]報道3例患者脫落，均為對照組患者不能耐受用藥后的不良反應而中途退出，評價為“高風險”，其余文獻均未報道病例脫落情況，評價其為“低風險”。18篇文獻[3-20]均沒有其他偏倚來源以及選擇性報告研究結果，評價為“低風險”。偏倚風險評估結果見圖2及圖3。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率 納入的18篇[3-20]文獻均報道了臨床總有效率，經過異質性檢驗分析（P=0.008，I2=50%），提示本次研究納入的文獻具有異質性，故采用隨機效應模型進行統計學分析，結果示：相對合并效應量RR=1.32，95%CI[1.22，1.43]，P<0.00001，結果有統計學意義，提示中醫藥治療病態竇房結綜合征在臨床總有效率方面優于對照組。Meta-分析結果見圖4。

2.4.2 靜息心率 7篇文獻[4，6，11，13，15，16，19]報道了靜息心率的變化情況，經過異質性檢驗分析（P<0.00001，I2=84%），提示本次研究納入的文獻具有異質性，故采用隨機效應模型進行統計學分析，結果示：相對合并效應量MD=6.25，95%CI[3.41，9.10]，P<0.0001，結果有統計學意義，提示中醫藥治療病態竇房結綜合征在提升靜息心率方面優于對照組。Meta-分析結果見圖5。

2.4.3 24h總心率 5篇文獻[3，5-7，11]報道了24h總心率的變化情況，經過異質性檢驗分析（P<0.00001，I2=98%），提示本次研究納入的文獻具有異質性，故采用隨機效應模型進行統計分析，結果示：相對合并效應量SMD=2.46，95%CI[0.96，3.96]，P=0.001，結果有統計學意義，提示中醫藥治療病態竇房結綜合征在提升24h總心率方面優于對照組。Meta-分析結果見圖6。

2.4.4 平均心率 7篇文獻[3，5-7，10-12]報道了平均心率的變化情況，經過異質性檢驗分析（P<0.00001，I2=94%），提示本次研究納入的文獻具有異質性，故采用隨機效應模型進行統計分析，結果示：相對合并效應量MD=5.77，95%CI[2.46，9.08]，P=0.0006，結果有統計學意義，提示中醫藥治療病態竇房結綜合征在提升平均心率方面優于對照組。Meta-分析結果見圖7。

2.4.5 最慢心率 7篇文獻[3，5-7，10-12]報道了最慢心率的變化情況，經過異質性檢驗分析（P<0.00001，I2=89%），提示本次研究納入的文獻具有異質性，故采用隨機效應模型進行統計分析，結果示：相對合并效應量MD=3.61，95%CI[1.75，5.47]，P=0.0001，結果有統計學意義，提示中醫藥治療病態竇房結綜合征在提升最慢心率方面優于對照組。Meta-分析結果見圖8。

2.4.6 不良反應 7篇文獻[3，4，10，12，13，19，20]報道了不良反應發生情況以及具體人數，經過異質性檢驗分析（P=0.64>0.5，I2=0%），提示本次研究選擇的文獻之間不具有異質性，故采用固定效應模型進行統計分析，結果示：相對合并效應量RR=0.48，95%CI[0.34，0.67]，P<0.0001，結果有統計學意義，提示中醫藥治療病態竇房結綜合征不良反應較對照組出現少。Meta-分析結果見圖9。

2.4.7 漏斗圖分析 選用臨床總有效率的Meta分析結果做漏斗圖分析，結果顯示漏斗圖不對稱（見圖10），提示納入的文獻可能存在發表偏倚。經過敏感性分析，其偏倚來源于2篇文獻[7，10]，初步考慮與分組樣本量相差較大[7]及陰性結果[10]有關。

3 討論

病態竇房結綜合是心內科的常見病及難治病。其發病機制尚不清楚，可能為竇房結非特異性纖維化[21]、離子通道的改變[22]、遺傳因素[23]等。該疾病的西醫治療是主要的臨床難題，目前西醫治療主要通過阿托品片、氨茶堿、異丙腎上腺素等藥物以控制癥狀和增加心率，癥狀嚴重者則需要安裝起搏器治療[24]，但西醫治療副作用大且價格昂貴，使該病的治療大大受到限制。近年來生物起搏興起，但仍存在倫理問題及排斥反應等亟待解決[25]。

中醫學雖然沒有本病的病名，但根據其臨床表現將本病歸屬于“心悸”、“遲脈”、“胸痹”、“厥證”等病的范疇。中醫就其病因病機尚未形成統一的規范，眾多中醫學者認為病竇綜合征屬于本虛標實之證，本虛以心腎陽虛為主，兼以脾虛、氣虛、血虛;標實則多見于氣滯、寒凝、血瘀、痰濁阻滯。病位多在心、脾、腎。臨床治療多采用溫陽補腎，燥濕化痰、活血通脈等治法。郭維琴[26]教授認為病竇是在多種因素作用下導致心、腎等臟腑陽氣虛衰，進而導致淤血、痰濕阻滯脈中，使血脈運行不暢而致病;耿乃志[27]教授認為本病以心腎陽虛為本，寒凝、瘀血、痰濁為標，故治以補通并施，以溫補心腎為主，同時兼顧活血化瘀，通陽復脈，臨床取得較好的療效;牛永軍等[28]提出本病病機是一個逐步演變與轉化的過程，心陽不足多致血脈淤阻，心腎陽虛傷及脾陽則痰濕阻滯，腎陽不足傷及腎陰往往導致陰陽兩虛，其中心腎陽虛為本病的本質。故在治療上提倡視陽虛程度以及虛實的轉化靈活加減用藥。標本共治，提升患者的心率，改善臨床癥狀。

本次Meta分析對18項臨床研究進行系統評價，結果顯示對比單純西醫治療，中醫藥治療病態竇房結綜合征在臨床有效率、靜息心率、最慢心率、平均心率以及24h總心率、不良反應等方面具有統計學意義。說明對比單純西醫治療，中醫藥治療可以有效提高病態竇房結綜合征患者的臨床療效，在改善患者臨床癥狀，提升心率方面效果顯著，同時可以降低不良反應發生情況，具有增效減毒的優勢，臨床值得推廣應用。中醫學通過整體觀念，從整體上治療本病，又針對不同證型而采用不同的藥物，標本兼治，充分凸顯出中醫藥治療本病的獨特優勢。尤其是中西醫結合治療，既可以減輕口服西藥帶來的不良反應，同時又提高了臨床療效。但中醫藥治療病竇仍存在很多不足，如目前尚未形成統一的病證分型;藥物具體作用機制尚不清楚;藥物種類繁多而療效不確切等問題。

本次Meta分析存在以下問題：（1）納入的文獻質量普遍較低，均為中文文獻，大部分文獻均沒有詳細描述隨機分組的具體方法，所有文獻均沒有提及分配隱藏及盲法。（2）文獻的樣本量較小，一定程度上影響結果的穩定性。（3）文獻之間的異質性較大，未統一患者的中醫證型和藥物的種類及具體用量。（4）漏斗圖結果顯示不對稱，可能與樣本量小、陰性結果及發表偏倚等有關。雖然本次研究受上述因素影響，但其研究結果在臨床仍具有一定的參考價值。

大量臨床試驗研究表明中醫藥治療病態竇房結綜合征療效顯著，可以明顯改善患者臨床癥狀，提高患者生活質量。但目前臨床研究普遍存在設計不嚴謹、不全面等問題，未來應開展更多設計嚴謹、全面的多中心、大樣本且具有分配隱藏及隨機雙盲的高質量臨床試驗研究，為中醫藥治療病竇綜合征提供更多高質量的研究。

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（收稿日期：2021-05-31）