絕經后骨質疏松癥對股骨近端的生物學影響

劉奮斗 丁海

蚌埠醫學院第一附屬醫院，安徽 蚌埠 233004

骨質疏松癥是以骨結構改變為特征的骨代謝疾病，包括骨量減少和骨微結構破壞，其中以絕經后骨質疏松癥最為常見[1,2]。髖部骨折是骨質疏松癥最嚴重的后果，將導致患者生活質量變差，生活依賴性及死亡風險增加[3,4]。在所有的髖部骨折中，股骨頸及轉子間骨折約各占50%，而且這兩種骨折的發病率也隨著全球人口老齡化的發展而增加。隨著研究的不斷深入，絕經后骨質疏松癥對股骨近端所造成的生物學影響逐漸明朗，本文從骨密度、生物力學、結構學等方面對這些影響加以概述，旨在為絕經后骨質疏癥提供更全面的認識。

1 骨密度

骨是一個動態的、不斷重建的組織，由特定的骨細胞(成骨細胞、破骨細胞及骨細胞)及礦化膠原蛋白基質組成，成骨細胞和破骨細胞的相對活性決定骨平衡[1]。在成年之前，骨代謝偏向于凈合成代謝，同時在骨膜表面形成大量的組織，在30歲左右時，骨量達到峰值，隨后骨代謝偏向于凈分解代謝，骨量損失主要發生在骨內膜表面和骨小梁區[5]。由于絕經后骨質疏松癥內在的復雜性以及外在條件的制約，動物模型更適合于絕經后骨質疏松癥的深入研究，其中卵巢切除術誘導的絕經后骨質疏松癥動物模型運用的最為廣泛，且可行性及有效性已在多種動物試驗中得到證實。

在不同的研究中，多種方法被用于診斷骨質疏松癥[6-8]，但當今對骨質疏松癥診斷“金標準”是依靠雙能X線所測得的骨密度值(T值)，即當T值≤-2.5SD時確診。Comelekoglu等[9]通過骨密度測定及生物力學測試證明了大鼠在去卵巢術后14w出現骨質疏松癥。他們發現與對照組相比，去卵巢組骨密度下降了29%。在Guler等[10]的研究中也發現，與對照組相比，去卵巢組大鼠在術后6個月時骨密度下降了21%。Shin等[11]使用Micro-CT掃描大鼠的研究證實，與假手術組相比，術后4w和8w時，去卵巢組骨密度分別降低了9.6%和11.9%，皮質骨密度分別降低了4.6%和2.7%。Sevil等[12]的研究顯示，與假手術組相比，去卵巢組在術后16w時，股骨各部位骨密度值均降低。在對大型動物羊的研究中發現，與假手術組相比，去卵巢組股骨頸骨密度顯著降低[13,14]。

從以上學者的研究中我們不難發現，絕經后骨質疏松癥動物模型在股骨近端均表現為骨密度降低，而低骨密度是髖部骨折的強烈危險因子：髖部骨密度SD值每降低1時，骨折的風險增加2到3倍[15]。然而，雖然骨密度對于股骨近端具有重要的影響，但單一部位如股骨頸骨密度并不足以對是否存在骨質疏松癥加以診斷，也不足以對骨的強度及骨折風險作出精確的評估。Mautalen等[16]研究發現僅通過測量單一部位即股骨頸的骨密度遺漏了一半婦女的診斷； Guler等[10]認為：與礦物含量相比，骨的生物力學質量在決定骨骼脆性上具有更重要的作用，同時他們的研究結果表明骨的生物力學性能并不總是與骨密度值相關聯。在骨折風險預測方面，許多研究表明骨小梁分數預測當前和未來的骨質疏松性骨折優于骨密度和臨床危險因素，并且具有監測治療反應的價值[17]。由此可見，在診斷及評估骨質疏松癥的過程中，聯合應用骨密度及其他參數以提高研究結果的精確度是十分必要的。

2 生物力學特性

由于骨折是骨質疏松癥的主要并發癥，故生物力學測試結果常用來衡量骨質疏松性骨的骨質量。骨質量取決于骨的材料特性和骨的結構特性[18]，材料特性是骨的固有特性，是在實驗室條件下通過生物力學測試給予骨機械荷載產生應變、壓縮、旋轉及彎曲力而確定的，它決定了骨的強度。三點彎曲試驗是用于確定實驗動物長骨生物力學特性首選的測試,利用三點彎曲試驗測得極限應力、剛度和破壞荷載等外在生物力學參數，然后將生物力學數據標準化后獲得固有生物力學參數，如極限應變、彈性模量和堅韌度等[12]。

Guler等[10]對大鼠的研究結果顯示，在術后6個月后，去卵巢組和假手術組在彈性模量上具有顯著的統計學差異。極限應力在各組之間并無明顯差異。去卵巢組和假手術組在極限應變上具有顯著的統計學差異。同樣，去卵巢組的極限伸長率及伸長長度上與假手術組有顯著差異。Sevil等[12]對兔骨質疏松癥模型的研究顯示：在術后16w時，股骨外在生物力學參數，如極限應力，剛度和破壞荷載等在去卵巢組和假手術組無顯著差異，而去卵巢組固有生物力學參數彈性模量、極限應變和韌度均降低且具有統計學差異。在兩個大型動物的研究中：Yu等[13]發現，山羊在手術24個月后，去卵巢組股骨頭和股骨頸的破壞荷載均顯著低于假手術組。Wu等[14]對中國綿羊的研究顯示：術后12個月，去卵巢組破壞載荷、極限應力和彈性模量均顯著低于假手術組。Wen等[19]對去卵巢兔左股骨的研究也表明，術后8w時去卵巢組彈性模量、極限應力、破壞應力較對照組分別降低30.5%、37.2%和39.9%。與對照組相比，術后4、6、8w時去卵巢組骨韌性分別降低10.2%、14.7%和20.1%。

雖然不同研究顯示的結果有所差異，但是我們不難發現，絕經后骨質疏松癥導致股骨近端骨骼質量退化、脆性增加。在骨的生物力學測試中，極限應變的增加意味著強度的增加，而強度的增加使得骨在受到外力作用時不易發生形變，因而會導致伸長率的減少。換句話說，極限應變的減少導致伸長率的增加從而導致骨脆性增加。彈性模量的減少意味著彈性減少因此脆性增加。

3 結構學特性

骨質量取決于骨的材料特性和骨的結構特性，在之前的闡述中，通過生物力學測試結果我們發現，股骨近端的材料特性在絕經后骨質疏松癥動物模型中表現為質量退化、脆性增加。毫無疑問，這些改變均會導致脆性骨折風險的增加。而決定骨質量的另一個因素即是骨的結構特性。骨的結構特性包括幾何結構(形狀和大小)和微結構(骨小梁/松質骨結構和骨皮質厚度、孔隙度)[18]。人類的骨骼由兩個基本部分組成: 骨皮質和骨小梁。骨皮質大約組成成人骨質量的80%，主要在長骨的骨干以及骨小梁的周圍。與骨小梁相比，它能承受更高的荷載且在骨折前很少發生形變。相比較而言，骨小梁可以發生巨大的形變但在很小的負荷下即會破壞。盡管骨小梁無法承受高負載，但是在支持外殼從而加強骨結構、防止彎曲、負載時支持骨密質并將負載向四肢分布上具有重要作用[20]。由此可見，無論是骨皮質還是骨小梁對骨質量的維持都至關重要。

幾何結構：骨的幾何學參數，如大小、形狀、皮質厚度和橫截面積都與骨強度[21]和骨折的發生[22]密切相關。其中股骨頸干角和股骨頸寬度的增加同樣增加骨折風險。頸干角增加一個標準偏差，男性和女性骨折風險分別增加2.45%和3.48%；同樣地增加股骨頸寬度，男性和女性骨折風險分別增加2.15%和2.40%。側身跌倒后作用于股骨頸后的力量也取決于股骨近端幾何結構，那些股骨頸力臂較長的人在側身滑到后髖部骨折的風險更大，因為這時會有一個更大的集中力量作用在股骨頸[23]。Guler及Sevil等[10,12]的研究顯示，股骨直徑在各組之間具有統計學差異，去卵巢組股骨所有區域的骨面積均顯著增大，而皮質厚度及骨礦物含量無差異[12]。

微結構：骨生物力學的能力不僅取決于骨組織的量和其生物物理性能，而且也取決于其微觀結構，即骨組織的空間結構[23]。骨微結構參數可通過高分辨定量CT和磁共振等無創方法獲得[24]，包括骨體積分數、骨小梁數量、骨小梁距離、骨小梁厚度、連接密度、結構模型指數等。

Wu等[14]和Hu等[25]研究發現，去卵巢組骨小梁厚度、骨小梁數量和骨體積分數與假手術組相比均顯著降低,同時伴有骨面積/體積[14]及骨小梁距離[25]明顯的增大。Hsu等[26]研究結果顯示，去卵巢組股骨頸骨體積分數明顯低于對照組，而股骨頸骨小梁距離顯著高于對照組。從而說明去卵巢組股骨頸骨小梁結構較對照組明顯疏松。Yu等[14]在對山羊的研究發現了與之相似的情況，而且與假手術組相比，去卵巢組的股骨頸骨皮質孔隙度增高。Effendy等[27]的研究也表明，與假手術組相比，去卵巢組大鼠股骨骨小梁間隙、微結構孔隙度明顯增大，骨體積分數顯著降低，骨小梁數量明顯減少。

從前人的研究中我們不難發現，絕經后骨質疏松癥對股骨近端的結構有著巨大的影響，尤其是在微觀結構方面，當骨面積/體積比較大時，骨吸收的增加會迅速影響骨小梁[19]。骨體積分數、骨小梁的數量及厚度顯著減少，而骨小梁間距卻明顯增大，也在極大程度上表明了骨小梁的疏松性改變；而當骨皮質厚度無明顯改變或減少時，骨皮質孔隙度及骨面積增大、骨體積分數減少等改變也表現出了皮質骨質量的退化。

4 總結

骨質疏松癥是絕經后婦女常見且嚴重的情況，常導致骨折風險的增加，其中髖部骨折是最為嚴重的情況。絕經后骨質疏松對股骨近端具有重大的影響，一方面體現于骨密度的顯著降低，另一方面表現在骨質量的改變。其中，骨的材料特性通過生物力學測試得以反映，表現為骨骼質量退化、脆性增加。結構方面，骨骼在宏觀上表現為變得大而疏松，在微觀結構上體現出了較宏觀結構改變更為顯著的骨皮質及骨小梁的嚴重疏松。此外，骨骼的各種改變具有一定的內在聯系，如骨的生物力學性能不僅取決于骨的材料特性，同時也受骨微結構的影響，各種因素共同導致了股骨近端脆性骨折風險的增加。

基因決定的低骨量和雌激素缺乏相關的骨質流失可能是大多數絕經后骨質疏松癥的原因[28]。氧化應激[29]以及炎性因子水平的升高[30]等也是導致絕經后骨質流失的原因。絕經后婦女體內參與各種酶促反應有助于促進骨骼肌系統增強的鋅、銅等微量元素較正常女性明顯減少[31]，而當骨折發生時普遍存在著骨折的延遲愈合[32]。

綜上所述，我們有了以下一些認識：首先，絕經后骨質疏松癥對股骨近端的影響是多方面的，骨密度、生物力學性能及骨結構的改變共同導致骨質量下降、抵抗外界環境的能力降低從而導致骨折風險的增高；其次，單純的股骨頸骨密度對于絕經后骨質疏松癥的診斷及髖部骨折風險的評估既不充分也不可靠，應結合其他參數以提高研究結果的準確性；最后，絕經后骨質疏松癥是由多方面原因導致的，不僅引起骨骼的改變，也反映了整個骨骼肌系統的惡化。