幽門螺桿菌感染與神經系統疾病的研究進展

葛小金 姚 剛 滿玉紅 于挺敏

(吉林大學第二醫院神經內科，吉林 長春 130041)

幽門螺桿菌感染與神經系統疾病的研究進展

葛小金 姚 剛 滿玉紅 于挺敏

(吉林大學第二醫院神經內科，吉林 長春 130041)

幽門螺桿菌；神經系統疾病

幽門螺桿菌(Hp)是常見的胃腸道致病菌，與多種神經系統疾病密切相關，如偏頭痛、缺血性腦卒中(IS)、帕金森病(PD)、阿爾茨海默病(AD)、多發性硬化(MS)、吉蘭-巴雷綜合征(GBS)等，抗感染治療后可減輕相應疾病的臨床癥狀。本文就Hp感染與常見神經系統疾病發病機制的相關性作一綜述。

1 Hp感染與偏頭痛

偏頭痛是一種常見的原發性頭痛，目前認為發病機制與遺傳、神經遞質及炎癥反應相關。研究表明偏頭痛患者Hp陽性率高于健康人群。有研究顯示，偏頭痛患者Hp感染率明顯高于健康對照組〔1〕。有文獻報道偏頭痛患者Hp感染率顯著高于對照組(OR=1.92，95%CI：1.05～3.51，P=0.001)，多因素分析顯示Hp感染為偏頭痛的危險因素〔2〕。Hosseinzadeh等〔3〕認為偏頭痛發作及其嚴重程度與Hp活動性感染顯著相關，抗Hp治療可減少偏頭痛發作頻率、減輕頭痛程度，縮短病程。Ansari等〔4〕發現Hp-IgG滴度與頭痛程度相關，根治Hp治療可減少偏頭痛發作頻率、減輕頭痛程度，偏頭痛急性發作與活動性Hp感染有關，慢性Hp感染則可使偏頭痛病程慢性化。偏頭痛的三叉神經學說機制認為偏頭痛是由血管痙攣及神經遞質如5-羥色胺、P物質、降鈣素基因相關肽等釋放引起，Hp感染導致胃黏膜釋放多種炎癥趨化因子如白細胞介素(IL)-8、生長調節癌基因(GRO)-α等神經遞質及血管活性物質，引起氧化應激反應、一氧化氮釋放等，導致血管舒縮功能障礙，與偏頭痛發病機制相似，推測Hp感染與偏頭痛密切相關〔3〕。

2 Hp感染與IS

IS的常見危險因素包括糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化、高脂血癥等，有研究表明Hp感染可能是IS的危險因素〔5〕。

對IS患者頸動脈內膜切除術后所得的動脈粥樣硬化斑塊進行病理檢查，發現Hp感染者斑塊中多種炎癥因子表達高于非Hp感染者，表明Hp感染可能促進動脈粥樣硬化斑塊發生炎癥反應，體外試驗也觀察到Hp脂多糖成分可促進巨噬細胞向泡沫細胞轉變，影響動脈粥樣硬化形成〔6〕。任應鵬等〔7〕發現急性IS患者中Hp感染者血同型半胱氨酸(Hcy)水平高于非Hp感染者，Hp感染導致胃黏膜中維生素B12、葉酸吸收障礙，引起Hcy代謝障礙，高水平Hcy可引起氧自由基增多、損傷內皮細胞、促進血栓形成，促進動脈粥樣硬化形成。Kotlega等〔8〕認為C-反應蛋白(CRP)水平可反映IS炎癥反應程度。管瓊峰等〔9〕發現IS患者中伴隨Hp現癥感染的hs-CRP水平高于既往Hp感染，且均高于對照組，表明伴Hp現癥感染IS患者的炎性反應更嚴重，說明急性Hp感染可引起腦組織局部炎癥反應。因此，Hp感染可能通過炎癥反應及血脂、Hcy等代謝紊亂，促進動脈粥樣硬化形成，引起腦組織炎癥反應導致IS。

3 Hp感染與PD

目前PD的發病機制與氧化應激、免疫反應及線粒體功能損傷有關，有研究提示Hp感染可通過氧化應激等參與PD發病機制〔10〕。Tan等〔11〕在PD患者中檢測有無Hp感染，采用統一PD評價量表(UPDRS)Ⅲ評分和定時步態(timed gait)評定PD患者嚴重程度，結果顯示PD患者中Hp感染者UPDRS Ⅲ評分和定時步態均較非Hp感染者差，表明Hp感染與PD嚴重程度相關。王晏雯等〔12〕研究說明根除Hp治療可改善PD患者運動癥狀，延長“開”期時間，減少運動并發癥的發生，Hp感染可能通過影響左旋多巴吸收而加重波動癥狀。其機制可能為〔13〕：(1)長期Hp感染可使炎癥因子如IL-1β等分泌增加，導致胃酸分泌增多，而左旋多巴對pH非常敏感，pH降低使其吸收減少；(2)左旋多巴可能為Hp生長所需營養物質，Hp感染使其吸收減少；(3)Hp感染可引起胃腸道肌細胞電活動障礙，引起胃蠕動減慢及胃排空障礙，左旋多巴吸收減少。范崇桂等〔14〕研究提示Hp感染可加劇PD患者機體氧化應激反應，加重線粒體損傷，釋放大量自由基，導致神經細胞死亡、神經元丟失。

總之，Hp感染可能通過促進機體氧化應激反應、線粒體損傷等導致PD發生，對左旋多巴吸收的影響可導致血藥濃度不穩定引起癥狀波動，加重運動癥狀。

4 Hp感染與癲癇

Asadi-Pooya等〔15〕認為Hp感染與癲癇無明顯相關性。該團隊隨后對尿素呼氣試驗陽性癲癇患者進行上消化道內鏡下活檢確認Hp感染，共納入9例患者，對感染者進行抗癲癇及根治Hp治療，無感染者僅給予抗癲癇治療，發現治療前后癲癇發作頻率并無明顯差異〔16〕。由于該系列研究樣本量少，未能明確Hp感染是否與癲癇相關及根除Hp能否減少癲癇發作頻率。另一研究則認為Hp感染可引起機體釋放多種細胞因子如IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等〔17〕，破壞了血腦屏障完整性，影響癲癇病程。因此，Hp感染與癲癇是否相關尚需大樣本研究進一步明確。

5 Hp感染與AD

目前認為AD發病機制主要為神經元纖維纏結形成，老年斑沉積及神經元退變死亡及腦內β淀粉樣蛋白(Aβ)異常沉積。Zavos等〔18〕的研究支持Hp感染與AD有關，并認為可能是通過炎癥反應、氧化應激等機制破壞血腦屏障，促進Aβ蛋白纖維形成。

實驗發現Hp濾液在組織及細胞水平均使tau蛋白過度磷酸化，同時糖原合酶激酶(GSK-3β)活性升高，抑制GSK-3β活性則可逆轉過度磷酸化，而tau蛋白過度磷酸化、異常定位與神經元纖維纏結形成及突觸功能障礙有關；大鼠腹腔注射Hp濾液可導致其空間學習記憶受損，皮質及海馬區Aβ42增多，但神經元數量未減少，表明Hp感染可引起突觸功能障礙而導致認知功能損傷〔19〕。Bu等〔20〕研究證實Hp感染可導致血清Aβ(Aβ40、Aβ42、總Aβ)及炎癥細胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6)水平升高。另有研究證明載脂蛋白E(ApoE)基因型是AD發生的危險因素〔21〕。而Kountouras等〔22〕發現AD患者中Hp感染者ApoE聚集高于Hp陰性患者。因此，Hp感染可能通過多個途徑促進腦內Aβ沉積、神經元纖維纏結形成，影響神經突觸功能而導致AD。

6 Hp感染與MS

MS是以中樞神經系統(CNS)炎性脫髓鞘為特點的自身免疫疾病，T淋巴細胞在MS發病中起重要作用。研究推測早期Hp感染可激活免疫系統Th1免疫反應，抑制Th2免疫反應(與MS高敏反應及遺傳特異性相關)，阻止晚期過敏反應及自身免疫而對MS起保護性作用〔23〕。實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)大鼠模型發現，CNS中CD4+T細胞擴增效應顯著減弱，Hp感染可使進入CNS的Th1、Th17細胞減少，Hp感染大鼠肢體癱瘓程度減輕，表明Hp可減輕EAE嚴重程度〔24〕。Mohebi等〔25〕表明Hp感染可能是MS的保護性因素。

然而Gavalas等〔26〕研究發現MS患者Hp陽性率顯著高于對照組，Hp感染可引起體液及細胞免疫反應，并與神經細胞產生交叉免疫反應，加重神經損傷。Deretzi等〔27〕同樣發現MS患者Hp陽性率高于對照組，根除Hp治療可減少再次發作，且EDSS評分降低，并認為Hp激發早期炎癥免疫反應，釋放多種細胞因子、炎癥因子，破壞血腦屏障，導致神經損傷?？傊?，Hp對MS是保護作用還是促進作用，仍需深入研究。

7 Hp感染與GBS

GBS是一種與病原體感染有關的以周圍神經炎性細胞浸潤和神經纖維脫髓鞘為病理特征的自身免疫性疾病。

GBS與對照組血清及腦脊液檢測結果說明血-神經屏障(BNB)受損后通透性增加，抗體通過BNB進入腦脊液引起免疫反應〔28〕。血清高抗Hp-IgG抗體滴度與GBS嚴重程度相關〔29〕，腦脊液中Hp空泡毒素(VacA)特異性抗體與外周神經隨鞘成分發生免疫反應，Hp感染產生多種促炎癥細胞因子及血管活性物質，破壞BNB而引起炎性脫髓鞘改變。多項研究綜合分析發現Hp感染可通過分子模擬引起自身免疫反應、分泌炎性因子破壞BNB、氧化應激等機制導致GBS〔30〕。

綜上所述，Hp感染與偏頭痛、IS、PD、AD、GBS等疾病的病理生理機制密切相關，而與癲癇、MS等疾病的相關性或作用尚無定論。Hp可能通過炎癥反應、免疫應答、氧化應激、血脂及Hcy代謝紊亂等參與神經系統疾病。

1 李亞新,段發蘭,丁百靜.幽門螺桿菌感染與偏頭痛發作的關系〔J〕.鄖陽醫學院學報,2010;29(4):373-4.

2 Su J,Zhou XY,Zhang GX.Association between Helicobacter pylori infection and migraine:a meta-analysis〔J〕.World J Gastroenterol,2014；20(40):14965-72.

3 Hosseinzadeh M,Khosravi A,Saki K,etal.Evaluation of Helicobacter pylori infection in patients with common migraine headache〔J〕.Arch Med Sci,2011；7(5):844-9.

4 Ansari B,Basiri K,Meamar R,etal.Association of Helicobacter pylori antibodies and severity of migraine attack〔J〕.Iran J Neurol,2015；14(3):125-9.

5 樊麗軍.幽門螺桿菌感染與老年心腦血管疾病的相關性分析〔J〕.中國老年學雜志,2013;33(8):1925-6.

6 胡 震.幽門螺桿菌感染對頸動脈粥樣硬化斑塊的影響及TLR2在其脂多糖促泡沫細胞形成中的作用〔D〕.上海：第二軍醫大學,2012.

7 任應鵬,張 欣,阮榮華,等.缺血性腦卒中患者幽門螺桿菌感染與同型半胱氨酸關系探討〔J〕.中華醫院感染學雜志,2012;22(10):2073-5.

8 Kotlega D,Nowacki P,Bialecka M,etal.Association between CRP gene polymorphism 717A / G,C-reactive protein and neurological deficit in ischemic stroke〔J〕.J Clin Neurosci,2014;21(4):574-7.

9 管瓊峰,孫苓嘉,范偉女.急性缺血性腦卒中患者幽門螺桿菌感染與CRP、PCT關系探討〔J〕.中華全科醫學,2015;12(2):193-5.

10 Franceschi F,Gasbarrini A,Polyzos SA,etal.Extragastric diseases and Helicobacter pylori〔J〕.Helicobacter,2015；20(1):40-6.

11 Tan AH,Mahadeva S,Marras C,etal.Helicobacter pylori infection is associated with worse severity of Parkinson's disease〔J〕.Parkinsonism Relat Disord,2015；21(3):221-5.

12 王晏雯,喬 松,劉小利,等.幽門螺桿菌感染對帕金森病患者運動癥狀的影響研究〔J〕.中國全科醫學,2015;18(1):51-4.

13 Hashim H,Azmin S,Razlan H,etal.Eradication of Helicobacter pylori infection improves levodopa action,clinical symptoms and quality of life in patients with Parkinson's disease〔J〕.PLoS One,2014；9(11):e112330.

14 范崇桂,付國惠,閃海霞.帕金森病患者幽門螺桿菌感染對血清氧化應激狀態及血小板線粒體功能的影響〔J〕.中華醫院感染學雜志,2014;24(23):5783-5.

15 Asadi-Pooya AA,Dehghani SM,Petramfar P,etal.Helicobacter pylori infection in patients with epilepsy〔J〕.Seizure,2012；21(1):21-3.

16 Asadi-Pooya AA,Dehghani SM,Emami M,etal.Effect of treating helicobacter pylori infection on seizure frequency in patients with refractory epilepsy〔J〕.Iran J Neurol,2011；10(3-4):51-3.

17 Kountouras J,Zavos C,Deretzi G,etal.Helicobacter pylori might be a potential therapeutic target in epilepsy〔J〕.Med Hypotheses,2011；76(5):763.

18 Zavos C,Kountouras J,Deretzi G,etal.Hpn protein as a mediator between Helicobacter pylori infection and Alzheimer's disease in sub-populations worldwide〔J〕.Med Hypotheses,2012;78(2):349-50.

19 王秀蓮.幽門螺旋桿菌在阿爾茨海默病發病中的作用和機制〔D〕.武漢：華中科技大學,2014.

20 Bu XL,Yao XQ,Jiao SS,etal.A study on the association between infectious burden and Alzheimer's disease〔J〕.Eur J Neurol,2015；22(12):1519-25.

21 劉淑玲,張 婷,張雅靜,等.中國人群ApoE基因多態性與遲發性阿爾茨海默病關系的Meta分析〔J〕.中國現代神經疾病雜志,2016;16(1):30-7.

22 Kountouras J,Tsolaki F,Tsolaki M,etal.Helicobacter pylori-related ApoE4 polymorphism may be associated with dysphagic symptoms in older adults〔J〕.Dis Esophagus,2016;29(7):842.

23 Pedrini MJ,Seewann A,Bennett KA,etal.Helicobacter pylori infection as a protective factor against multiple sclerosis risk in females〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2015；86(6):603-7.

24 Cook KW,Crooks J,Hussain K,etal.Helicobacter pylori infection reduces disease severity in an experimental model of multiple sclerosis〔J〕.Front Microbiol,2015;6(1):52.

25 Mohebi N,Mamarabadi M,Moghaddasi M.Relation of helicobacter pylori infection and multiple sclerosis in Iranian patients〔J〕.Neurol Int,2013;5(2):31-3.

26 Gavalas E,Kountouras J,Boziki M,etal.Relationship between Helicobacter pylori infection and multiple sclerosis〔J〕.Ann Gastroenterol,2015；28(3):353-6.

27 Deretzi G,Gavalas E,Boziki M,etal.Impact of Helicobacter pylori on multiple sclerosis-related clinically isolated syndrome〔J〕.Acta Neurol Scand,2016；133(4):268-75.

28 Ghabaee M,Ghanbarian D,Brujeni GN,etal.Could Helicobacter pylori play an important role in axonal type of Guillain-Barré syndrome pathogenesis〔J〕?Clin Neurol Neurosurg,2010；112(3):193-8.

29 Kountouras J,Deretzi G,Zavos C,etal.Helicobacter pylori infection may trigger Guillain-Barré syndrome,Fisher syndrome and Bickerstaff brainstem encephalitis〔J〕.J Neurol Sci,2011；305(1-2):167-8.

30 聞紹云,陳富強,毛玲群.格林巴利綜合征患者腦脊液抗幽門螺桿菌空泡毒素IgG抗體的臨床分析〔J〕.現代實用醫學,2015;27(3):304-5.

〔2016-02-15修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)

(3R211Z123429)

于挺敏(1961-)，女，教授，主任醫師，碩士生導師，主要從事慢性頭痛的臨床與基礎研究。 滿玉紅(1976-)，女，副主任醫師，主要從事慢性頭痛的臨床與基礎研究。

葛小金(1991-)，女，在讀碩士，主要從事慢性頭痛的臨床與基礎研究。

R741

A

1005-9202(2017)02-0515-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.02.114