老年癌癥病人爆發痛研究進展

范耀華 王凱峰 潘宏銘

(浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院腫瘤內科，浙江 杭州 310016)

老年癌癥病人爆發痛研究進展

范耀華1王凱峰2潘宏銘

(浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院腫瘤內科，浙江 杭州 310016)

癌癥疼痛；爆發痛

癌癥爆發痛(BTP)在癌癥疼痛中非常常見，根據美國疼痛基金會發布的數據，在所有癌癥住院患者中有50%～90%的人被觀察到癌癥BTP〔1〕。然而目前對于癌癥BTP認識及治療尚未引起臨床的高度重視。隨著阿片類藥物的廣泛使用及癌癥疼痛規范化治療病房的建立，癌癥BTP的管理顯得至關重要。目前關于BTP的處理尚需要深入的研究及規范且臨床尚無有效的BTP評估工具。本文針對癌癥BTP一般特征、評估和治療進行綜述。

1 BTP的一般特征

1.1 定義 Portenoy等〔2,3〕首先提出了BTP的定義，認為BTP是在阿片類藥物治療癌性疼痛的前提下，在疼痛穩定的基礎上出現的短暫的疼痛加重。然而臨床上仍有很多時候把藥物治療癌性疼痛失敗的情況也歸類于BTP〔4〕。在不同國家地區BTP的定義和特征也不盡相同〔5〕。目前國際上普遍推薦的是2009年在英國和愛爾蘭姑息醫學協會(APM)中Davies等〔4〕提出的定義：在基礎疼痛控制相對穩定和藥量充足的前提下，自發的、可預料的或不預料的觸發因素引起的短暫的疼痛加重。APM明確提出，確診患者是否存在BTP需要符合：①是否存在基礎疼痛(上周疼痛持續時間>12 h/d或如果不口服阿片類藥物疼痛存在)；②基礎疼痛是否被完全控制(上周疼痛程度為“無”或“輕度”，而不是“中度”或“重度”> 12 h/d)；③是否存在短暫的疼痛加劇現象。如全部符合即可診斷為BTP〔4〕。

1.2 分類

1.2.1 BTP發生的關系 (1)自發性疼痛(特發性疼痛)：一般與規律的鎮痛無關，和身體的活動和功能也無關〔6〕，在癌癥疼痛患者中占28%～45%〔7〕。發作時無觸發因素，可以隨機、不可預知地發生，很少帶有或幾乎沒有前驅跡象。總體上自發性BTP的疼痛強度較低，但持續時間較長，且不可預知性的特點給治療增加了難度〔8〕。(2)偶發性疼痛：突發性疼痛或運動相關性疼痛。據研究統計，有32%～94%的癌癥疼痛患者存在偶發性BTP〔7〕，可分為：①憑意志可控的自主運動引起的疼痛，如咳嗽、翻身等；②非意志可控的無意識運動引起的疼痛，如胃腸道蠕動、膀胱膨脹等引起的疼痛；③治療引起的疼痛，如介入治療等引起的〔9〕。但是藥物劑量終末鎮痛控制不佳引起的疼痛不再認為是BTP〔4〕。

1.2.2 不同組織來源 ①神經組織，表現為觸碰引起的疼痛、針刺樣痛覺過敏、冷/熱痛覺過敏、陣發性疼痛、刀絞般疼痛；②肌肉組織，表現為壓痛點、痙攣/抽搐、與活動相關的疼痛；③骨/關節組織，表現為運動引發的疼痛、捫觸引發的疼痛；④內臟組織，表現為內臟絞痛、心絞痛、牽涉痛〔10〕。

1.3 流行病學 Deandrea等〔11〕進行流行病學統計，試圖找到一個比較準確的數據來描述癌性BTP。在33項研究中BTP的平均發生率在57.3%，其中發生率最低的為15.2%(包括門診在內)，最高的為100%(包括寧養院在內)。

1.4 臨床特征 BTP并非單一因素引起的，而是多種因素共同形成的。因此在臨床上可以因個體的差異出現不同的臨床表現，而且隨著時間不同，同一個體也會有不同表現〔12,13〕。Davies等〔14〕發現，在所有的病人中，44%有偶發性疼痛，41.5%有自發性疼痛，14.5%有以上兩種疼痛。其中中位BTP發生次數為3次/d(范圍：1次/月到24次/d)，疼痛中位持續時間為10 min(1～240 min)，偶發性疼痛時間較自發性疼痛短，差異顯著。按BTP疼痛程度分析，4%為輕度，34%為中度，62%為重度。其中81%因疼痛而無法做事情，7%因疼痛而停止做事情，只有11%疼痛對生活影響不大。偶發性疼痛比自發性疼痛更加影響生活質量。在行走及工作過程中偶發性疼痛多發，而自發性疼痛多在夜間及睡覺時多發。加拿大的一項研究也得出了相仿的結果〔15〕。Saini等〔16〕試驗了解BTP是否存在晝夜規律，發現10 am左右BTP的發生最頻繁，約60%的BTP發生在10 am～6 pm。Fine等〔17〕也曾報道過，86%的BTP發生在白天，只有45%的BTP出現在晚上。此外，研究建議減少夜間BTP藥物的使用〔18,19〕。 雖然有很多關于BTP晝夜節律的假說，BTP出現晝夜節律變化的原因仍不明確〔16〕。

2 老年癌癥病人BTP的評估

BTP的表現因人而異，同一個體在不同時間可出現不同表現〔12〕。BTP的成功管理取決于合適的評估、個體化治療和合適的再評估〔4〕。根據2005年美國疼痛學會指南〔20〕及歐洲姑息治療學會〔7〕(EAPC)的推薦，全面的疼痛評估至少應包括：發作頻率、每次發作持續時間、疼痛強度、疼痛誘因、以前和目前對基礎痛的治療及效果。目前在我國最常用疼痛評估工具是一維評估表，有數字評估量表(NRS)、語言評估量表(VRS)和視覺模擬量表(VAS)。但一維評估表并不能獲得癌癥疼痛的全面數據。為了全面了解癌癥疼痛，目前較常用的多維量表，包括麥吉爾疼痛問卷(MPQ)、簡式疼痛問卷(BPI)和疼痛評估卡片(MPAC)。雖然MPQ量表適于所有疼痛患者，但該量表內容多、相對復雜，有些描述詞比較抽象或詞義近似，臨床應用有較大局限性〔21〕。2012年由Davies提出并驗證的BTP評估工具(BAT),是目前最新也是較理想的BTP評估工具〔22〕。Webber等〔23〕針對BAT進行驗證，通過14個問題的半訪談的形式對癌癥BTP進行評估，具有可靠性及可重復性的優點,目前該評估表正進行多中心驗證。

在臨床工作中，一個理想的BTP評估工具需要涵蓋〔4〕：①不同種類BTP的種類數；②與基礎疼痛的關系(相同或不同)；③疼痛強度；④時序因素：頻率、發作、持續時間、經過及與固定鎮痛藥劑量間的關系；⑤定位(軀體圖)；⑥疼痛的性質；⑦治療相關因素：加重因素和緩解因素，包括：誘發時間與可預料性、治療及對治療的反應(出現實質性緩解所需時間)和治療的滿意程度；⑧對日常生活和生活質量的影響。

3 老年癌癥病人BTP的治療

3.1 治療原則 2013年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南首次明確了BTP的定義，并擬定了治療原則：①突發性疼痛：事先給予短效阿片類藥物；②藥物劑量末期疼痛：增加按時給藥阿片藥物劑量或頻率；③未控制的持續性疼痛：增加按時給藥阿片類藥物劑量；④患者持續需要阿片藥物按需給藥，或按時給藥不能在藥物峰效應或劑量間期末端時減輕患者疼痛，可增加緩釋藥片類藥物劑量。EAPC強級別推薦對于基礎痛未控制所致的疼痛，可予以即釋型嗎啡口服，但首先應調整每日按時口服的阿片類鎮痛藥物。對于可預期的BTP，可在誘發動作前20～30 min給予即釋阿片類藥物，以預防BTP的出現。目前阿片類藥物在老年患者中呼吸抑制及便秘等副反應需要臨床醫師更加關注，應更加注重藥物的滴定及使用過程中不良反應的監測。

3.2 個體化治療 BTP是由多種因素組成，最佳的治療依賴于疼痛相關的多種因素，包括疼痛的病因、病理生理及臨床特征〔4〕。同樣，影響最佳的疼痛治療與患者個體的多種因素有關，包括腫瘤的分期、病人的一般狀況和喜好。疼痛治療有多重方式，包括治療原發疾病、避免治療性疼痛、改進止痛方式(按時給藥)、解救鎮痛藥物的使用(治療BTP的藥物)、使用非藥物治療和介入治療〔4〕。用藥原則是：盡早、盡快、足量、實行個體化給藥。對BTP治療最重要的是解救藥物的使用〔9〕。

3.3 BTP治療的新趨勢 目前阿片類鎮痛藥在控制非神經性BTP時較非阿片類及輔助鎮痛藥更適合，我國主要使用口服即釋嗎啡片或注射嗎啡針來控制BTP，但口服阿片鎮痛藥在藥理及藥效方面并不能體現大部分BTP時效性優勢。口服即釋阿片類藥物作用緩慢(起效時間：20～30 min；高峰60～90 min)使療效延后或無效。因此，口服嗎啡類制劑是非BTP合適的解救藥物。雖然注射嗎啡針可以短時間內起效，但需專業人員管理及使用，在家使用不便，且對于老年患者注射用嗎啡針仍需關注其呼吸抑制等副反應較年輕患者高的現狀。

目前國外研制的芬太尼經黏膜吸收的制劑，起效迅速、作用時間短，更適合老年腫瘤病人BTP的解救治療。目前國外治療BTP的芬太尼制劑主要有：芬太尼透黏膜口含劑(OTFC)、芬太尼口腔泡騰片(FBT)、芬太尼舌下含片(SLF) 、芬太尼鼻噴霧劑(INFS)、芬太尼頰膜片(FBSF)和芬太尼果膠鼻噴劑(FPNS)等〔24〕。其他的形式，如吸入性芬太尼仍然在研究中。

Zeppetella等〔25,26〕進行了一項全球的Meta分析，確定黏膜吸收的嗎啡制劑及口服嗎啡治療BTP的價值。針對不同的阿片類制劑與安慰劑進行對比，通過用藥后15、30、45、60 min疼痛控制改善情況進行對比，發現INFS、FPNS、FBT、OTFC與安慰劑對比，15 min時就可出現明顯差異。SLF、FBSF與安慰劑相比，在30 min時出現明顯差異。相比以上結果，口服即釋硫酸嗎啡片與安慰劑無差別，直到給藥45 min后才表現出優勢。總體上相比較，INFS療效最佳，給藥15 min就明顯減輕疼痛，其他黏膜吸收芬太尼制劑在給藥30 min以上作用明顯。

目前EAPC推薦的治療BTP的阿片類藥物為每日嗎啡總劑量的5%～17%，而成人癌痛NCCN指南則建議治療BTP的解救劑量為24 h口服劑量的10%～20%〔27〕。Davies〔9〕認為最佳解救劑量不僅與藥物療效有關，而且與經黏膜吸收的阿片類耐受性有關。

綜上，老年腫瘤患者對于癌癥疼痛的恐懼不亞于腫瘤本身，而BTP的存在使患者對病情及治療產生懷疑甚至排斥。雖然近年來對于癌癥疼痛的關注度明顯上升，各地癌癥疼痛病房的逐漸建立，在一定程度上使癌癥疼痛得到比較規范的管理。但目前臨床醫生對于癌癥BTP的臨床評估仍然不足。現在根據NCCN癌痛臨床指南要求，對疼痛患者進行BPI量表的評估，但無癌癥BTP量表的推薦。由于疼痛的表現形式復雜，國內臨床醫生對癌癥BTP的認識不足，易與未充分控制的基礎性疼痛相混淆，且目前國內并沒有芬太尼黏膜制劑批準使用。嗎啡即釋片及嗎啡針劑是目前國內臨床上最常用的治療BTP的手段，甚至目前仍有臨床醫師使用哌替啶治療癌癥疼痛。按照我國《麻醉藥品管理辦法》的規定，嗎啡針劑需要由專業人士使用，因此大大增加了因癌癥疼痛控制不佳患者的住院時間及住院頻率。未給予充分控制的BTP的治療大大增加了護理費用，亦造成了衛生保健資源的浪費和安置不當〔28〕。到目前為止，雖然BAT量表在癌癥BTP評估上顯示其優勢，但臨床上并未廣泛使用。

癌癥BTP在晚期腫瘤患者中無法避免，目前可通過BPI量表了解其疼痛性質、程度等情況，及時通過藥物進行控制。隨著經濟的不斷發展，生活水平的不斷提升，腫瘤的治療更加注重對患者生活質量的提升。芬太尼黏膜制劑的出現，使癌癥BTP的控制邁開了堅實的一步。一些新的治療手段亦不斷涌現，介入毀損治療增加了頑固性疼痛的控制率，如可精確定位的疼痛綜合征(如腹腔或盆腔腫瘤引起的內臟痛)的神經損毀術、骨病灶的射頻消融已被證明可消除疼痛或顯著降低疼痛水平，和(或)可能顯著降低鎮痛藥的全身用量。對于一些無法通過阿片類藥物充分緩解疼痛的神經性疼痛患者，可加用一些非傳統的鎮痛藥物，如抗驚厥藥、抗抑郁藥等控制疼痛。

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〔2016-02-03修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

潘宏銘(1963-)，男，博士，主任醫師，博士生導師，主要從事腫瘤綜合治療及藥物治療研究。

范耀華(1981-)，女，碩士，副主任醫師，主要從事腫瘤綜合治療研究。

R730.6

A

1005-9202(2017)11-2853-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.110

1 嘉興市第二醫院腫瘤內科 2 杭州師范大學附屬醫院(杭州市第二人民醫院)腫瘤內科