辛伐他汀與腫瘤

朱 輝 徐書杭 劉 超 蔡可英

(徐州醫學院第二附屬醫院內分泌科，江蘇 徐州 221006)

辛伐他汀與腫瘤

朱 輝 徐書杭1劉 超1蔡可英

(徐州醫學院第二附屬醫院內分泌科，江蘇 徐州 221006)

辛伐他汀；多效性作用；腫瘤

他汀類藥物是目前臨床上廣泛應用的強效降低膽固醇的藥物，在心腦血管疾病的一、二級預防中擁有充分的循證醫學證據。隨著他汀類藥物的廣泛應用，越來越多的循證醫學資料證實了他汀類藥物的多效性，如對多發性硬化、阿爾茨海默病、慢性阻塞性肺疾病、多囊卵巢綜合征、糖尿病及其并發癥、腎臟疾病和骨質疏松等疾病具有一定的治療作用〔1〕。而他汀類與腫瘤之間的相關性一直存在爭論。他汀類藥物可能存在抗腫瘤作用，也有學者指出這類藥物降脂可能增加腫瘤發病風險及促進腫瘤發展〔1〕。辛伐他汀是臨床廣泛處方的一類脂溶性他汀，越來越多的臨床和基礎研究都表明，辛伐他汀可能對不同類型的腫瘤具有抗腫瘤作用。本文主要探討辛伐他汀對腫瘤發生發展影響及其可能機制。

1 辛伐他汀與腫瘤風險

他汀與腫瘤風險關系的研究，最早可以追溯到1996年。當時有學者總結了《醫師案頭參考》和美國食品藥品監督管理局的資料，提出他汀對嚙齒類動物具有致癌性，由于部分研究中動物暴露劑量與臨床處方劑量相似，從而推斷人類長期服用他汀也有致腫瘤的風險〔2〕。盡管動物實驗獲取的結果直接外推到人類存在局限性，但此后越來越多的研究關注到他汀與腫瘤風險之間的關系，結果似乎并不一致。部分研究發現，他汀類藥物并不增加腫瘤發生風險。心臟保護研究入選了2萬余例冠心病高危患者，辛伐他汀(40 mg/d)治療5年與對照組相比并沒有增加腫瘤風險〔3〕。北歐一項為期10年的辛伐他汀生存研究也顯示辛伐他汀(20 mg/d和40 mg/d)降膽固醇獲得持久的存活效益且不增加腫瘤風險〔4〕。Hippisley-Cox等〔5〕納入全英國368家全科醫院共2 004 692例，結果未發現他汀治療與腫瘤發生有關。

更為神奇的是，部分研究證實，他汀類藥物可以降低部分腫瘤的患病風險。藥學綜合數據庫根據荷蘭8個城市約30萬居民的大規模病例對照研究表明，經過7年隨訪，接受他汀治療(主要是辛伐他汀)至少6個月的患者腫瘤風險降低，且與服藥時間和劑量有關〔6〕。而Farwell等〔7〕研究發現，在使用他汀類藥物的患者中，肺癌、結腸癌、前列腺癌發病率降低，且腫瘤發生風險和辛伐他汀(10～40 mg)呈劑量依賴關系。Nielsen等〔8〕評估1995～2007年丹麥總人口中腫瘤患者死亡率，并對所觀察的13個類型的腫瘤進行研究和多因素變量調整，結果表明，40歲以上的人群中與從未使用他汀類藥物者相比，服用他汀人群的腫瘤相關死亡率明顯降低。在服用他汀類藥物人群中，辛伐他汀使用者為12 803人，占68%。因此，總體來看，辛伐他汀并不增加腫瘤發病和死亡風險，甚至有可能降低特定類型腫瘤的發病和死亡風險。

2 辛伐他汀與特定類型的腫瘤

2.1 乳腺癌 目前，大部分關于乳腺癌與他汀類藥物的研究和Meta分析并沒有發現二者之間具有相關性。但Ahern等〔9〕對丹麥已診斷乳腺癌Ⅰ～Ⅲ期的女性患者研究發現，應用親脂性的辛伐他汀可減少乳腺癌復發，而阿托伐他汀等親水性他汀未觀察到此現象。Higgins等〔10〕進一步研究發現，辛伐他汀能夠降低硫酸雌酮水平。在絕經后乳腺組織中，硫酸雌酮被認為是雌激素的前體物質，與雌激素相比硫酸雌酮能更敏感地反映體內雌激素的水平變化，而后者與乳腺腫瘤發生發展密切相關。之前的研究已經證實，氨魯米特、利福平等藥物通過誘導細胞色素P450依賴的混合功能加氧酶系，選擇性地增加硫酸雌酮的體內清除從而抑制血漿雌激素硫酸水平。因此推測辛伐他汀通過類似的機制在乳腺癌的化學預防中發揮作用。

2.2 肺癌 在中國及美國，肺癌發病率占惡性腫瘤的第一位。其中，非小細胞肺癌占80%，5年生存率<15%，且發病率和死亡率呈逐年上升的趨勢。大多數非小細胞肺癌患者就診時已失去手術切除的最佳時機，藥物治療聯合放化療成為主要治療方法。Farwell等〔7〕發現，在使用他汀類藥物的患者中，肺癌發病率降低，且腫瘤發生風險和辛伐他汀呈劑量效應關系。Park等〔11〕發現，辛伐他汀通過抑制蛋白酶體活性增強伊立替康誘導的人非小細胞肺癌細胞凋亡。

2.3 結直腸癌 結直腸癌是美國人罹患的四大腫瘤之一。國外一項結直腸癌的流行病學調查發現，在長期服用他汀類藥物的患者中結直腸癌的患病風險降低47%〔12〕。Lee等〔13〕發現，在已轉移的結直腸癌患者中辛伐他汀聯合伊曲康挫、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣(FOLFIRI)作為一線化療藥物能夠改善患者預后且不增加不良反應。有學者認為，辛伐他汀可能通過p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)-p53-蛋白存活素(survivin)級聯信號通路，從而誘導結直腸癌HCT116細胞凋亡〔14〕。

2.4 前列腺癌 前列腺癌是美國男性發病率最高的腫瘤。Xu等〔15〕發現，辛伐他汀促進低頻超聲輻射微泡造影劑誘導的前列腺癌DU145細胞凋亡，提示辛伐他汀有望用于聯合低頻超聲輻射微泡造影劑治療難治性前列腺癌。其機制可能是辛伐他汀可抑制蛋白激活酶B(Akt)活性，進而影響前列腺癌細胞功能，抑制腫瘤生長并減少前列腺特異性抗原(PSA)表達，最終發揮抗腫瘤作用〔16〕。

2.5 甲狀腺癌 甲狀腺癌是美國女性發病率高達第5位的惡性腫瘤，亦是目前全球發病率增長最快的腫瘤之一。目前，仍無有效的藥物可用于甲狀腺癌的治療。有研究顯示，使用他汀類藥物后，甲狀腺癌、食管癌和泌尿道腫瘤風險輕度增加，男性結腸癌風險降低〔17〕。最近一項關于辛伐他汀和甲狀腺癌的病例對照研究表明規律使用辛伐他汀(6個月內連續處方>60 d)可增加甲狀腺癌發病風險，但該相關性僅存在于女性患者中〔18〕。但也有研究結果與此不同，未發現他汀類藥物增加甲狀腺癌發病和死亡風險〔8〕。

除上述幾種腫瘤外，辛伐他汀在包括食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮內膜癌、白血病、黑色素瘤、膠質瘤等多種腫瘤模型中被證明有抗腫瘤作用。辛伐他汀似乎不增加腫瘤總體發病風險，對于多種特定類型的腫瘤還表現出一定的拮抗活性，這可能為腫瘤的臨床治療帶來新的啟示。但值得注意的是，大部分實驗中使用的辛伐他汀劑量已遠超過臨床處方劑量，這可能是細胞及動物實驗結果更加明顯的原因。另外，辛伐他汀有可能增加甲狀腺癌發病風險這一現象，值得關注和進一步觀察。

3 辛伐他汀抗腫瘤作用的機制

3.1 抑制增殖和促進凋亡 辛伐他汀可通過多種機制抑制腫瘤細胞增殖和誘導細胞凋亡。其中，甲羥戊酸(MVA)途徑被認為是辛伐他汀抗腫瘤作用的主要機制。他汀類藥物能夠抑制MVA合成，影響其下游產物特別是焦磷酸法尼酯(FPP)和焦磷酸香葉酯(GGPP)的合成，從而阻止Rho和Ras GTP酶膜定位必需的翻譯后修飾過程〔19〕。Rho蛋白可調節多種腫瘤細胞的增殖，辛伐他汀通過抑制RhoA的香葉酰香葉酰化，能夠顯著抑制細胞增殖。Ras介導的信號轉導對細胞凋亡至關重要，活化的Ras可以抑制凋亡，而GGPP是Ras活化過程中的重要底物，因而辛伐他汀可通過降低GGPP水平抑制Ras的活化，進而促進凋亡〔20〕。

3.2 抗血管生成作用 血管生成在惡性腫瘤的發生、發展中具有重要意義。他汀抑制血管生成的作用已被經典的血管生成實驗所證實〔21〕。將堿性成纖維因子注入大鼠角膜，接受纖維生長因子的29個角膜中28個有血管生成，同樣劑量的成纖維生長因子和辛伐他汀共同注入角膜，則有26個角膜的血管生成反應消失。提高辛伐他汀劑量后，所有的血管生成反應消失，而且，未檢測到周圍組織的充血反應。在雞絨毛膜囊膜試驗中也發現類似的結果。他汀抑制血管生成的機制和抑制腫瘤生長的機制有相似之處，即抑制Ras超家族異戊二烯化。另外，他汀類藥物抗血管生成的作用還與核轉錄因子(NF)-κB有關。他汀類藥物可下調NF-κB活性，后者可上調尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)和基質金屬蛋白酶(MMP)-9的表達。uPA和uPA受體結合后，能使纖溶酶原變為有活性的纖溶酶，后者使基質中的纖連蛋白、層粘連蛋白等降解，促進血管生成。MMP-9能通過CD44結合于細胞表面，從而促進血管生成。

3.3 化療協同作用 辛伐他汀的化療協同作用是指辛伐他汀與一種或一種以上的化療藥物聯合應用時，能夠增強化療藥物的作用且不增加化療藥物不良反應。在轉移性結直腸癌患者FOLFIRI化療期間聯合40 mg辛伐他汀治療，呈現微弱的抑制腫瘤生長現象，但并沒能延長平均存活期〔13〕。其主要分子機制被認為是通過抑制NF-κB誘導的靶基因轉錄和阻滯細胞周期進程〔22〕。

3.4 抑制腫瘤干細胞 有研究表明，辛伐他汀聯合生育三烯酚處理時，能清除耐藥乳腺癌細胞MCF-7細胞中腫瘤干細胞，從而發揮治療作用〔23〕。辛伐他汀對多種分化的乳腺癌細胞及乳腺癌干細胞能夠發揮放療增敏效用，并改善手術患者病灶的局部控制和放射治療的炎性反應〔24〕。

綜上，辛伐他汀可能并不增加總體腫瘤的發病風險，但對某些特定腫瘤可能存在一定的風險促進或風險抑制效應。鑒于其在治療方面展現出可抑制腫瘤生長、促進其凋亡，并抑制減少新生血管的生成，協同化療作用，并能抑制腫瘤干細胞，呈現出一定的臨床治療潛力。但其在臨床劑量內的治療作用究竟如何，又如何在臨床診療中規避其非心血管方面的危害，如肌病、糖尿病、白內障、勃起功能障礙等〔1〕，仍有待于進一步觀察和深入研究。

1 Desai CS,Martin SS,Blumenthal RS.Non-cardiovascular effects associated with statins〔J〕.BMJ,2014;349:g3743.

2 Newman TB,Hulley SB.Carcinogenicity of lipid-lowering drugs〔J〕.JAMA,1996;275(1):55-60.

3 Heart Protection Study Collaborative Group.MRC/BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals:a randomised placebo-controlled trial〔J〕.Lancet,2002;360(9326):7-22.

4 Strandberg TE,Pyrl K,Cook TJ,etal.Mortality and incidence of cancer during 10-year follow-up of the Scandinavian simvastatin survival study (4S)〔J〕.Lancet,2004;364(9436):771-7.

5 Hippisley-Cox J,Coupland C.Unintended effects of statins in men and women in England and Wales:population based cohort study using the QResearch database〔J〕.BMJ,2010;340:c2197.

6 Graaf MR,Beiderbeck AB,Egberts AC,etal.The risk of cancer in users of statins〔J〕.J Clin Oncol,2004;22(12):2388-94.

7 Farwell WR,Scranton RE,Lawler EV,etal.The association between statins and cancer incidence in a veterans population〔J〕.J Natl Cancer Inst,2008;100(2):134-9.

8 Nielsen SF,Nordestgaard BG,Bojesen SE.Statin use and reduced cancer-related mortality〔J〕.N Engl J Med,2012;367(19):1792-802.

9 Ahern TP,Pedersen L,Tarp M,etal.Statin prescriptions and breast cancer recurrence risk:a Danish nationwide prospective cohort study〔J〕.J Natl Cancer Inst,2011;103(19):1461-8.

10 Higgins MJ,Prowell TM,Blackford AL,etal.A short-term biomarker modulation study of simvastatin in women at increased risk of a new breast cancer〔J〕.Breast Cancer Res Treat,2012;131(3):915-24.

11 Park IH,Kim JY,Choi JY,etal.Simvastatin enhances irinotecan-induced apoptosis in human non-small cell lung cancer cells by inhibition of proteasome activity〔J〕.Invest New Drugs,2011;29(5):883-90.

12 Poynter JN,Gruber SB,Higgins PD,etal.Statins and the risk of colorectal cancer〔J〕.N Engl J Med,2005;352(21):2184-92.

13 Lee J,Jung KH,Park YS,etal.Simvastatin plus irinotecan,5-fluorouracil,and leucovorin (FOLFIRI) as first-line chemotherapy in metastatic colorectal patients:a multicenter phaseⅡ study〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol,2009;64(4):657-63.

14 Chang HL,Chen CY,Hsu YF,etal.Simvastatin induced HCT116 colorectal cancer cell apoptosis through p38MAPK-p53-survivin signaling cascade〔J〕.Biochim Biophys Acta,2013;1830(8):4053-64.

15 Xu WP,Shen E,Bai WK,etal.Enhanced antitumor effects of low frequency ultrasound and microbubbles in combination with simvastatin by downregulating caveolin 1 in prostatic DU145 cells〔J〕.Oncol Lett,2014;7(6):2142-8.

16 Kochuparambil ST,Al-Husein B,Goc A,etal.Anticancer efficacy of simvastatin on prostate cancer cells and tumor xenografts is associated with inhibition of Akt and reduced prostate-specific antigen expression〔J〕.J Pharmacol Exp Ther,2011;336(2):496-505.

17 Friedman GD,Flick ED,Udaltsova N,etal.Screening statins for possible carcinogenic risk:up to 9 years of follow-up of 361 859 recipients〔J〕.Pharmacoepidemiol Drug Saf,2008;17(1):27-36.

18 Hung SH,Lin HC,Chung SD.Statin use and thyroid cancer:a population-based case-control study〔J〕.Clin Endocrinol (Oxf),2015;83(1):111-6.

19 Gazzerro P,Proto MC,Gangemi G,etal.Pharmacological actions of statins:a critical appraisal in the management of cancer〔J〕.Pharmacol Rev,2012;64(1):102-46.

20 Mandal CC,Ghosh-Choudhury N,Yoneda T,etal.Simvastatin prevents skeletal metastasis of breast cancer by an antagonistic interplay between p53 and CD44〔J〕.J Biol Chem,2011;286(13):11314-27.

21 Park HJ,Kong D,Iruela-Arispe L,etal.3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors interfere with angiogenesis by inhibiting the geranylgeranylation of RhoA〔J〕.Circ Res,2002;91(2):143-50.

22 Ahn KS,Sethi G,Aggarwal BB.Reversal of chemoresistance and enhancement of apoptosis by statins through down-regulation of the NF-κB pathway〔J〕.Biochem Pharmacol,2008;75(4):907-13.

23 Gopalan A,Yu W,Sanders BG,etal.Eliminating drug resistant breast cancer stem-like cells with combination of simvastatin and gamma-tocotrienol〔J〕.Cancer Lett,2013;328(2):285-96.

24 Lacerda L,Reddy JP,Liu D.Simvastatin radiosensitizes differentiated and stem-like breast cancer cell lines and is associated with improved local control in inflammatory breast cancer patients treated with postmastectomy radiation〔J〕.Stem Cells Transl Med,2014;3(7):849-56.

〔2016-03-12修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

蔡可英(1960-)，女，主任醫師，碩士，主要從事糖尿病及其并發癥、甲狀腺疾病研究。

朱 輝(1985-)，男，主治醫師，碩士，主要從事糖尿病及其并發癥、甲狀腺疾病研究。

R736.1

A

1005-9202(2017)11-2856-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.111

1 南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院內分泌代謝病院區