Hippo-YAP信號通路在心臟發(fā)育和心肌再生中的作用

羅志榮 韓小晶 邵水金 蔡 昊 國海東

(上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖教研室，上海 201203)

·綜 述·

Hippo-YAP信號通路在心臟發(fā)育和心肌再生中的作用

羅志榮 韓小晶 邵水金 蔡 昊 國海東

(上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖教研室，上海 201203)

Hippo信號通路；YAP；心臟發(fā)育；心肌梗死

心臟是哺乳動物胚胎發(fā)育過程中最先形成的器官，也是機體內(nèi)最重要的器官之一，其發(fā)育及分化過程中受到多種信號通路的協(xié)同調(diào)控。近年來，Hippo信號通路作為一種在進化過程中非常保守的細胞抑制生長性信號通路，在心臟發(fā)育和心肌梗死后心臟修復(fù)方面受到重視，成為研究的熱點之一。

1 Hippo-YAP信號通路

細胞的增殖、遷移及凋亡等是人體重要的生理與病理過程，對機體的功能發(fā)揮重要的調(diào)控作用。Hippo信號通路是多細胞動物體內(nèi)調(diào)節(jié)細胞增殖和凋亡的主要信號通路之一。Hippo信號通路最初在果蠅功能基因篩選中被發(fā)現(xiàn)，是由一系列蛋白激酶及轉(zhuǎn)錄共激活因子所組成的激酶鏈，可抑制細胞增殖并誘導(dǎo)細胞凋亡〔1,2〕，并且在胚胎發(fā)育和組織器官的形成過程中具有重要的作用〔3〕。在哺乳動物中，也存在著類似的信號通路。Hippo通路主要由上游信號分子( Fat、FRMD、NF2、KIBRA等)、核心激酶級聯(lián)反應(yīng)鏈和下游調(diào)節(jié)因子(TEAD1/4、Wbp-2、RASSF、Ajuba)等三部分組成〔4〕，其核心成分則由MST1/2及它的共因子SAV、LATS1/2和它的調(diào)節(jié)蛋白Mob1、效應(yīng)器Yes相關(guān)蛋白(YAP)以及它的類似物TAZ組成。這些分子結(jié)構(gòu)彼此間相互作用，構(gòu)成哺乳動物細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過平衡細胞增殖和凋亡，調(diào)節(jié)生長發(fā)育。MST1/2作為蛋白激酶可以與其共因子SAV作用，并磷酸化下游的LATS蛋白，LATS蛋白繼而可使YAP /TAZ磷酸化，磷酸化的YAP和TAZ可與胞漿中14-3-3蛋白結(jié)合而停留在細胞質(zhì)中，不能進入細胞核，并被蛋白酶體系統(tǒng)降解，從而限制了YAP/TAZ促增殖和抗凋亡的功能。當(dāng)Hippo信號通路被阻斷或失活，YAP/TAZ 則發(fā)生去磷酸化，進而轉(zhuǎn)位入核，并與TEAD 等下游調(diào)節(jié)因子相結(jié)合，促進下游靶基因的表達，從而發(fā)揮促增殖和抗凋亡活性〔5〕。

YAP是一種多功能細胞內(nèi)連接蛋白和轉(zhuǎn)錄共激活因子〔6〕，也是第一個被發(fā)現(xiàn)與非受體型蛋白酪氨酸激酶YES1 結(jié)合的蛋白，并在Hippo 信號通路中起中心樞紐作用。YAP由WW 結(jié)構(gòu)域、SH3 綁定基序、14-3-3 蛋白結(jié)合位點、羧基末端的PDZ 綁定基序、氨基末端的富脯氨酸結(jié)構(gòu)域及位于轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)上的CC 結(jié)構(gòu)域組成〔7〕。YAP 有兩個剪切異構(gòu)體，根據(jù)所含WW結(jié)構(gòu)域的數(shù)目可將其分為YAP1(含有一個WW 結(jié)構(gòu)域)和YAP2(含有兩個WW 結(jié)構(gòu)域)，且YAP2比YAP1具有更強的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性，但這兩種亞型之間的轉(zhuǎn)換調(diào)控機制目前尚不清楚。YAP 作為一個轉(zhuǎn)錄共激活因子，具有很強的轉(zhuǎn)錄活性，但它不能直接與DNA結(jié)合，只能通過與轉(zhuǎn)錄因子相互作用被帶到啟動子區(qū)域發(fā)揮作用，可以與其相結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子有TEAD 家族、RUNX1/2 、Smad1 等，但其激活機制目前尚不清楚〔8〕。YAP的活性和肌動蛋白細胞骨架的攝動有高度敏感性，并通過α輔肌動蛋白和血管動蛋白被調(diào)節(jié)，形成YAP-14-3-3蛋白磷酸化復(fù)合物，從而抑制細胞的增殖〔9〕。

TAZ最初作為14-3-3 結(jié)合蛋白被發(fā)現(xiàn)，是YAP的類似物。其磷酸化后可以與14-3-3 蛋白結(jié)合而移出細胞核。在序列上，TAZ與YAP 約有50%的同源性，但在功能上與YAP 類似，TAZ也高度依賴TEAD 家族轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活性。但TAZ 和YAP 通過某些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮不同的功能，如Smad2/3和Pax3等〔8〕。

研究表明，具有30多個組件的Hippo信號通路是由內(nèi)在的細胞機制調(diào)控的，例如細胞極性、細胞-細胞接觸和肌動蛋白細胞骨架以及一系列的信號，包括細胞能量狀態(tài)和通過G蛋白耦聯(lián)受體起作用的激素信號等。目前，這些調(diào)控信號如何激活其下游蛋白MST1/2尚未完全闡明〔10〕。

2 Hippo-YAP 信號通路與心臟發(fā)育

心血管疾病，尤其是缺血性心肌病導(dǎo)致心肌細胞的丟失，最終引起心力衰竭，成為世界范圍內(nèi)的主要致死原因之一。常規(guī)治療心臟疾病的方法，由于不能彌補心肌細胞的缺失而療效有限。過去十多年里，人們在干細胞療法對心臟損傷的修復(fù)研究中花費了大量的精力和資源〔11～13 〕。所以，如何補充新的心肌細胞對受損心臟的修復(fù)至關(guān)重要。早期實驗研究發(fā)現(xiàn)，Hippo信號通路在胚胎發(fā)育和組織器官的形成過程中起著關(guān)鍵的作用〔3〕。而在個體發(fā)育過程中，對器官發(fā)育大小的精確控制至關(guān)重要。YAP被認為是促進細胞增殖和抑制細胞凋亡的一種蛋白。近年來，關(guān)于Hippo-YAP信號通路在心臟發(fā)育中作用的研究越來越多。已證明YAP激活可以調(diào)控胚胎期心臟的發(fā)育〔14～16〕，促進新生和成年心肌細胞的增殖〔16～19〕及新生小鼠心臟的再生能力〔18,20〕。

2.1 Hippo-YAP信號通路調(diào)控胚胎期心臟發(fā)育 Hippo-YAP 信號通路可調(diào)節(jié)胚胎心臟的發(fā)育和心肌細胞的增殖〔14,15,21〕。Xin等〔14〕研究表明，YAP在小鼠胚胎期心臟發(fā)育中極其重要，有絲分裂細胞中存在磷酸化組蛋白H3(PH3)，研究者們通過PH3免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)胚胎心臟YAP敲除小鼠與同窩對照小鼠相比心肌細胞增殖減少。在心臟發(fā)育早期通過Tnnt2 Cre，使小鼠胚胎心臟YAP失活，阻礙了胚胎心肌細胞的增殖，造成胚胎心肌發(fā)育不全和胚胎死亡〔17,22〕。YAP缺乏小鼠會導(dǎo)致卵黃囊血管、尿囊附件缺失以及胚軸延長等，最終導(dǎo)致小鼠在胚胎期死亡〔23〕。相反，過表達胚胎心臟中組成型活性形式Y(jié)AP，可以增加胚胎心肌細胞數(shù)量和心臟的體積。YAP通過激活心肌細胞中胰島素樣生長因子信號通路，導(dǎo)致糖原合成酶激酶-3失活，進而引起β-連環(huán)蛋白(β-catenin)含量的增高，β-catenin是心臟生長的正調(diào)節(jié)因子，從而促進心臟的生長〔14〕。

為了研究YAP在心臟組織中表達的特點，von Gise等〔16〕分離了胎鼠、新生小鼠及成年小鼠的心肌細胞及非心肌細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在心臟發(fā)育的不同階段，心肌細胞和非心肌細胞中都有YAP1的表達，且心臟中YAP1蛋白含量隨年齡的增長呈逐漸減少的趨勢。實驗還證明了YAP1在維持正常心肌細胞增殖方面起著至關(guān)重要的作用，激活YAP1能促進胚胎及出生后心肌細胞的增殖。del Re等〔17〕也發(fā)現(xiàn)小鼠胚胎心肌細胞中YAP1特異性失活會導(dǎo)致心肌細胞的凋亡、纖維化、擴張型心肌病和過早死亡等。

MicroRNA簇miR302-367可抑制Mst1、Lats和Mob1b mRNA的表達，促進YAP入核以及心肌細胞的增殖〔23〕。這些miRNA在胚胎期表達達到峰值，出生后及成年階段不表達，表明其在心臟發(fā)育早期對心肌細胞增殖的重要性。

Tbx5作為一個轉(zhuǎn)錄因子，被認為是胚胎心臟發(fā)育的調(diào)節(jié)器之一，Tbx5可以被YAP/TAZ共激活，這表明Hippo信號通路可能參與早期心臟的發(fā)育〔24〕。

這些研究結(jié)果表明，在心臟早期發(fā)育過程中Hippo信號通路組件的重要性及YAP活性的平衡對正常心臟形成的意義。Hippo-YAP信號通路在胚胎期心臟的發(fā)育過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。

2.2 Hippo-YAP信號通路參與新生期心臟發(fā)育 新生小鼠在心尖切除術(shù)或心肌梗死后，心臟仍具有強大的再生能力〔25,26〕。新生小鼠心臟的再生程度類似于斑馬魚，可以再生出不同的組織〔22,27〕。為了研究YAP與新生小鼠心臟的關(guān)系，Xin等〔18〕對出生2 d后對照組和YAP基因敲除小鼠的心臟行冠狀動脈左前降支結(jié)扎(LAD)，結(jié)果顯示對照組小鼠心臟在28 d得到完全的再生，僅有一個小的疤痕，并在結(jié)扎的遠端出現(xiàn)正常的心肌組織；而YAP基因敲除小鼠在梗死后，整個左室游離壁上，出現(xiàn)廣泛的纖維化梗死區(qū)，正常心肌數(shù)量顯著減少，實驗結(jié)果提示YAP缺失會影響新生小鼠心臟的再生能力。

然而，小鼠出生1 w后，心臟便喪失了再生能力〔25,26〕。為了研究是否可以通過激活YAP表達來延長心臟再生時間，Xin等〔18〕分別對出生7 d的YAPS112A轉(zhuǎn)基因小鼠和WT小鼠行LAD手術(shù)，結(jié)扎后21 d WT小鼠心臟出現(xiàn)一個較大的疤痕組織，正常心肌組織缺失，并出現(xiàn)心室擴張；而YAPS112A轉(zhuǎn)基因小鼠的心臟明顯再生，幾乎沒有疤痕組織。結(jié)果顯示激活YAP能增強新生小鼠心臟的再生。Novoyatleva等〔28〕發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子相關(guān)弱凋亡誘導(dǎo)因子(TWEAK)是新生期心肌細胞增殖的正性調(diào)控因子。大鼠心肌細胞經(jīng)TWEAK刺激后，DNA合成增加，增殖標(biāo)記物細胞周期蛋白D2和Ki67表達提高，細胞周期抑制蛋白p27KIP1的水平下調(diào)，更重要的是TWEAK的刺激會引起細胞有絲分裂增加，最終導(dǎo)致心肌細胞數(shù)量的增加。在培養(yǎng)的心肌細胞內(nèi)，應(yīng)用腺病毒表達系統(tǒng)，可上調(diào)YAP的活性及增加Ki-67、磷酸化組蛋白H3、Brdu的陽性表達〔14,16,17〕。最近，Yang等〔29〕發(fā)現(xiàn)，YAP可通過調(diào)控新生心肌細胞中miR-206的表達誘導(dǎo)心肌細胞肥大和抑制心肌細胞凋亡，而過表達叉頭蛋白(FOX)P1可以削弱miR-206介導(dǎo)的心肌肥大和細胞存活，提示FOXP1是miR-206的功能性靶點。因此，YAP可通過沉默POXP1增加miR-206的表達，從而在調(diào)節(jié)肥大和存活中發(fā)揮重要作用。又有研究表明Pi3kcb連接Hippo-YAP和Pi3k-AKT信號通路，體內(nèi)Pik3cb過表達可激活A(yù)KT并誘導(dǎo)心肌細胞的增殖〔30〕。

2.3 Hippo-YAP信號通路調(diào)控成年心肌細胞的增殖 成年哺乳動物心肌細胞在出生后不久便永久性地退出了細胞周期〔31,32〕。成年小鼠心臟中YAP的特異性激活可刺激心肌細胞重新進入細胞周期，促進心肌細胞增殖，并且對心臟的功能不會產(chǎn)生有害的影響〔19〕。也有研究表明Hippo-YAP信號通路與其他信號通路(胰島素樣生長因子、Wnt信號通路)之間的“串話”，可刺激細胞周期基因的表達，促進心臟的生長〔14〕。最近的研究發(fā)現(xiàn)，成年心肌細胞Tbx20過表達可激活Hippo-YAP信號通路，降低YAP的磷酸化，從而促進心肌細胞的增殖〔33〕。體內(nèi)活性YAP的異位表達也能促進心肌細胞的增殖，這并不局限于新生心肌細胞〔16,18,19〕，條件性敲除成年小鼠心臟SAV1可增加YAP的活化，從而促進心肌細胞的增殖〔20〕，進一步證明了Hippo-YAP信號通路調(diào)控成年心肌細胞的更新。α-連環(huán)蛋白通過調(diào)節(jié)YAP活性控制細胞的增殖，出生后特異性的敲除小鼠α-連環(huán)蛋白可提高成年心肌細胞的增殖〔34〕。

3 Hippo-YAP信號通路參與心肌損傷修復(fù)

心肌梗死造成數(shù)十億心肌細胞的損失，盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和外科手術(shù)水平有所提高，但梗死后由于心肌細胞的缺失會降低心臟的泵血功能，甚至?xí)鹦呐K衰竭。導(dǎo)致這一現(xiàn)象的根本原因是心肌細胞無法增殖或增殖的程度十分低下，關(guān)于心肌梗死治療的研究，目前包括干細胞移植、刺激心肌細胞增殖和成纖維細胞轉(zhuǎn)分化等多種治療手段，而通過刺激心肌細胞重新進入細胞周期來增加心肌細胞數(shù)是其中較有潛力的研究方向。

YAP作為轉(zhuǎn)錄共激活因子，可以與轉(zhuǎn)錄因子(尤其是TEAD12)結(jié)合，從而激活細胞周期的表達，促進器官的發(fā)育和細胞的增殖。YAP的表達受到嚴(yán)格的控制，過表達會造成組織的過生長和腫瘤，表達不足則會造成組織的發(fā)育不全〔35〕。斑馬魚和新生小鼠心臟的再生與受損組織心肌細胞增殖系統(tǒng)的全面激活有關(guān)〔26,36,37〕。Xin等〔18〕通過氯化三苯四氮唑(TTC)染色顯示結(jié)扎后心臟缺血區(qū)域，發(fā)現(xiàn)YAP轉(zhuǎn)基因小鼠和WT小鼠心臟都出現(xiàn)不同程度的心肌梗死，而YAP轉(zhuǎn)基因小鼠心臟的損傷程度則為輕度到中度。轉(zhuǎn)基因小鼠和WT小鼠相比，心肌梗死后纖維化疤痕較小。結(jié)果表明，YAP的過表達降低了心臟的損傷程度。對心功能進行檢測發(fā)現(xiàn)，結(jié)扎7 d后小鼠的射血分數(shù)(EF)和短縮分數(shù)(FS)，相比結(jié)扎前都有所下降，但 YAP轉(zhuǎn)基因小鼠EF和FS高于WT小鼠，梗死后21 d YAP轉(zhuǎn)基因小鼠的心臟功能也明顯高于WT小鼠。以上表明梗死后心肌細胞中YAP的表達能維持成年受損心臟的功能。Li等〔32〕也證明了心肌梗死后YAP 的激活能維持心臟的功能和減少梗死面積。他們用腺病毒亞型(AAV)9作為載體，將人YAP表達在成年小鼠心肌細胞內(nèi)，當(dāng)成年小鼠心肌梗死后，AAV9:hYAP明顯提高了小鼠心臟的功能和存活率，AAV9:hYAP并沒有明顯降低胚胎心肌細胞的凋亡，而是促進梗死后成年心肌細胞的再生，基因表達譜顯示AAV9:hYAP能夠刺激細胞周期基因的表達。YAP可以上調(diào)miR-206的表達，而心肌特異性過表達miR-206可誘導(dǎo)心肌肥大，并可保護缺血再灌注心臟損傷，抑制miR-206可加劇缺血再灌注導(dǎo)致的心肌損傷，說明YAP可能通過調(diào)控miR-206參與心肌損傷后的保護作用〔29〕。更有研究表明通過激活Hippo信號通路缺陷的成年大鼠心臟內(nèi)源性YAP(心臟特異性SAV、LATS1/2缺失)可防止心肌梗死〔20〕。

盡管成年心肌細胞永久地退出細胞周期，心肌梗死后心臟再生能力十分有限，但增加YAP的表達或激活已存在的YAP有利于心肌損傷后的修復(fù)，這也為缺血性心肌病的治療提供了新的思路和參考。

4 展 望

心肌梗死后Hippo-YAP信號通路的激活可刺激心肌細胞增殖，維持心臟的功能和減少梗死面積，在心臟發(fā)育、心肌細胞增殖及心肌修復(fù)方面具有重要的作用。此外，有研究者認為Hippo-YAP通路的基因突變或異常，可能與人類先天性心臟病的發(fā)病機制相關(guān)，對Hippo-YAP組件的分析，有利于人類先天性心血管疾病的診斷。因此，深入了解Hippo-YAP信號通路在心臟發(fā)育和再生中的作用機制，可為心肌梗死后的治療提供新的研究方向。

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〔2016-10-17修回〕

(編輯 李相軍)

國家自然科學(xué)基金(81673729)；上海市教育委員會科研創(chuàng)新項目(14YZ053)；上海市自然科學(xué)基金(16ZR1437300)

國海東(1981-)，男，博士，副研究員，碩士生導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)藥防治心腦血管疾病研究。

羅志榮(1991-)，女，碩士，主要從事中醫(yī)藥調(diào)控干細胞移植治療心肌梗死研究。

R329.1

A

1005-9202(2017)08-2052-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.08.103