支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的研究進展

梁靜波 方秋紅

(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院呼吸與危重醫學科，北京 100038)

支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的研究進展

梁靜波 方秋紅1

(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院呼吸與危重醫學科，北京 100038)

慢性阻塞性肺疾病；支氣管哮喘；支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征

支氣管哮喘(簡稱哮喘)與慢性阻塞性肺疾病(COPD)是兩種不同的疾病。但臨床觀察到哮喘和COPD患者的臨床特征會出現重疊表現，導致兩種疾病鑒別困難。為解釋此現象，人們提出了“哮喘-COPD重疊綜合征(ACOS)”的概念。ACOS的病因及發病機制極為復雜，臨床表現也不盡相同，至今尚未完全闡明。本文依據目前對ACOS的研究作一綜述。

1 ACOS的診斷標準

ACOS缺乏明確的診斷標準。Zeki等〔1〕定義ACOS為：①與哮喘相似的過敏性疾病，表現為不完全可逆的氣流阻塞或氣道高反應性(AHR)(可伴有肺氣腫或一氧化碳彌散量降低)；②合并肺氣腫的COPD患者存在可逆性氣流受限〔2〕。患者符合任意一條即可診斷為ACOS〔1〕。在COPD確診的基礎上，Soler-Catalua等〔2〕將ACOS的診斷設立了3個主要標準和3個次要標準。主要標準：嚴格的支氣管舒張試驗3陽性、痰里嗜酸性粒細胞增多及存在哮喘病史。次要標準：血清總免疫球蛋白(Ig)E水平升高、過敏體質和支氣管舒張試驗4陽性。Louie等〔3〕提出主要標準：醫生對同一病人診斷為哮喘和COPD同時存在、有過敏性體質、血清總IgE水平升高、年齡>40歲、吸煙史>10包/年、吸入支氣管擴張劑后第1秒用力呼氣容積/用力肺活量<70%且第1秒用力呼氣容積<80%預計值；次要標準：支氣管舒張試驗陽性。2014年全球哮喘防治倡議(GINA)指南推薦ACOS診斷應符合一定的程序：①是否存在慢性氣道疾病；②評估患者臨床癥狀；③完善肺功能檢查；④可能需要的一些特殊檢測方法(如呼出氣一氧化氮檢查、血及痰液嗜酸性粒細胞等)，并按照哮喘、COPD臨床特征項目表進行評估，若患者具備哮喘、COPD臨床特征項目數量相對同等，則需考慮ACOS診斷。

2 ACOS的發病率

ACOS患病率報道不一。Barnes〔4〕統計顯示，約10%的COPD患者合并哮喘。Shaya等〔5〕對美國醫療數據統計后得出結論：在6 059例COPD患者中，2 604例被同時診斷為哮喘，占COPD患者比例約為43%；而在5 676例哮喘患者中，2 604例曾被診斷為COPD，占哮喘患者比例約為46%，其重疊率在43%以上〔6〕。

3 ACOS的輔助檢查

3.1 肺功能檢查 有學者認為，ACOS患者應具有不完全可逆性氣流受限的證據，即使用支氣管擴張劑后第1秒用力呼氣容積/用力肺活量<70%，伴第1秒用力呼氣容積降低〔7〕。此外，還應具有氣流變異度增加的證據，即支氣管舒張試驗反應性增加或AHR〔7〕。AHR是哮喘的特征性病理生理改變，單純COPD患者存在AHR的比例相對較低。在進行支氣管激發試驗的研究過程中，發現ACOS患者也存在AHR現象。官和立等〔8〕應用乙酰膽堿對COPD組和哮喘合并COPD組患者行支氣管激發試驗，發現COPD組所用的乙酰膽堿濃度為哮喘合并COPD組的350倍，證實哮喘合并COPD患者存在AHR。產生AHR的原因可能是由于氣道慢性炎癥引起黏膜上皮破壞，上皮下神經末梢裸露，使氣道對刺激的反應性異常增高。

3.2 誘導痰細胞學檢查 Papi等〔9〕發現呈氣流可逆性受限的COPD患者痰中嗜酸性粒細胞增多。針對COPD患者氣道嗜酸性粒細胞升高的現象，文獻提出嗜酸性粒細胞性COPD的概念。Barnes〔4〕認為這些病例代表COPD中存在哮喘成分或者代表哮喘和COPD共存。Kitaguchi等〔10〕研究發現，選取誘導痰嗜酸性粒細胞計數2.5%檢測COPD合并哮喘的敏感性和特異性分別為82.4%和84.8%。因此，誘導痰細胞學檢查提示嗜酸性粒細胞增多可能作為ACOS的診斷方法之一。

3.3 血清總IgE檢查 IgE是一種親細胞性抗體，是介導Ⅰ型變態反應的抗體。Renkema等〔11〕對58例COPD男性患者進行了雙盲對照研究，發現部分血清總IgE水平明顯增高的COPD患者存在ACOS現象。國內也有相關研究，提示血清總IgE水平升高的COPD患者存在哮喘成分或者代表哮喘和COPD并存。倪麗麗等〔12〕研究發現，外源性過敏原總IgE濃度增高的COPD患者可能存在ACOS現象。因此，血清總IgE水平可能是ACOS的重要生物指標。

4 ACOS的發病因素

4.1 遺傳因素 Hardin等〔13〕對915例COPD患者進行研究，其中119例(13%)患者存在COPD合并哮喘的臨床現象。研究顯示美國黑人COPD患者更傾向于合并哮喘。Hunninghake等〔14〕關于MMP12基因中小等位基因SNP rs2276109的研究報道，發現該等位基因與哮喘兒童及吸煙COPD患者存在相關性，并提示目前尚未知的某些基因變異可能是哮喘和COPD的共同發病基礎。

4.2 哮喘 Silva等〔15〕對3 099例美國圖森人進行了長期觀察隨訪，其中192例有明確哮喘病史。經過了20年隨訪，在調整了吸煙史及其他可能的混淆因素后，發現哮喘患者出現慢性支氣管炎癥狀的可能性是非哮喘患者的10倍，出現肺氣腫的可能性是非哮喘患者的17倍，出現COPD的可能性是非哮喘患者的12.5倍。提示哮喘患者出現COPD樣癥狀或合并COPD的危險性高于非哮喘患者。

4.3 年齡 2013年意大利研究人員進行了一項調查研究〔16〕，旨在了解COPD、哮喘和ACOS患者的流行病學情況。研究人員采用問卷調查的形式收集了20～44歲(n=5 163)、45～64歲(n=2 167)、65～84歲(n=1 030)意大利普通人群的相關資料并進行了分析。結果發現，各年齡組人群ACOS的發病率分別為1.6%(20～44歲)、2.1%(45～64歲)、4.5%(65～84歲)。Zeki等〔1〕發現哮喘患者更加年輕(平均51.3歲)，COPD患者年齡偏大(平均72.4歲)；而ACOS患者平均約66.7歲，處于兩者中間；隨著年齡的增長，ACOS的發病率逐漸增加，尤其是60歲以上老年人。由此可見，隨著年齡的增長，ACOS的發病率逐步增高，提示年齡可能是ACOS的發病因素。

4.4 吸煙 Gibson等〔17〕研究顯示ACOS患者既往多有吸煙史。提示吸煙可能在ACOS的發病過程中發揮了作用。郭志宏等〔18〕對哮喘大鼠進行煙草煙霧暴露試驗，結果表明煙草煙霧可使哮喘大鼠氣道內中性粒細胞數量升高，促進中性粒細胞性氣道炎癥發生；還可以促進氣道重塑的發生，使哮喘大鼠氣道發生COPD樣改變。

5 ACOS的治療

迄今關于哮喘或COPD的大型藥物臨床試驗都不包括“不能明確是哮喘還是COPD的病例”，因此ACOS的治療缺乏循證醫學證據。多數文獻建議ACOS患者在戒煙、肺康復鍛煉、注射疫苗的基礎上，遵循個體化治療方案。個體化治療方案包括：①以臨床癥狀為依據實施個體化治療：Zeki等〔1〕認為存在可逆性氣流受限或肺過度充氣的ACOS患者可以從支氣管舒張劑治療中獲益。Martinez等〔19〕認為存在可逆性氣流受限的ACOS患者推薦應用支氣管擴張劑；存在氣道痙攣的ACOS患者則推薦聯合應用吸入型糖皮質激素(ICS)和長效β2受體激動劑(LABA)治療，必要時可加用長效抗膽堿能受體拮抗劑(LAMA)。②以氣道炎癥類型為依據實施個體化治療：Green等〔20〕比較了基于指南的傳統治療方案與基于氣道嗜酸性粒細胞炎癥的治療方案在中度至極重度哮喘患者的治療效果，經過12個月的研究，結果提示基于氣道嗜酸性粒細胞炎癥的治療方案可顯著減少極重度哮喘患者急性發作頻率。此外，Siva等〔21〕證實ICS可顯著減少痰中嗜酸性粒細胞增多(≥3%)的COPD患者急性加重的次數。Kitaguchi等〔10〕對63例COPD患者進行肺功能檢測及誘導痰細胞學檢查，從中篩查出具有哮喘癥狀的17例為重疊綜合征組，其他46例為單純COPD組。患者均接受ICS治療(氟替卡松400 μg/d)2～3個月。期間觀察患者癥狀和肺功能變化情況。經過治療，ACOS組第1秒鐘用力呼氣容積升高達到(372.4±58.0)ml，而單純COPD組為(120±21.5)ml，差異具有統計學意義，提示痰嗜酸粒細胞計數與吸入激素治療后第1秒鐘用力呼氣容積的改善值具有顯著相關性(r=0.42，P<0.05)。提示ACOS患者可能從基于氣道炎癥類型的個體化治療方案中獲益。如白三烯調節劑、5-脂氧合酶抑制劑等其他藥物對于ACOS的療效還需進一步研究。

6 預 后

與單純COPD和哮喘患者相比較，ACOS患者生活質量更差。Kauppi等〔22〕對比了1 546例單獨哮喘、COPD及ACOS患者的健康相關生活質量評分(HRQoL)，發現ACOS患者HRQoL評分最低。同時，ACOS患者肺功能情況更差，有更多的呼吸系統癥狀，更易急性發作，死亡率更高〔13，22〕。研究還證實ACOS患者會消耗更多的醫療資源〔5，23〕。

綜上，ACOS是一類特殊的慢性氣道疾病。目前對于ACOS的認識仍很表淺。原因之一在于ACOS缺乏明確的定義，無法入組開展研究。其次，關于哮喘和COPD的研究在納入患者時會相互剔除，使得一部分臨床特征出現重疊的患者被排除在當前研究范圍之外。對ACOS的流行病學、發病原因、臨床特征和藥物療效進行深入研究，有助于人們明確ACOS的診斷標準及最佳治療方案，對ACOS患者的三級預防治療有重要意義。

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〔2016-05-27修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

國家科學技術部項目(No.2014ZX09303302)

1 首都醫科大學附屬北京朝陽醫院呼吸與危重醫學科

方秋紅(1968-)，女，主任醫師，博士，碩士生導師，主要從事慢性阻塞性肺病發病機制研究。

梁靜波(1987-)，女，碩士，住院醫師，主要從事哮喘及慢性阻塞性肺疾病研究。

R562.2+5

A

1005-9202(2017)07-1784-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.094