遺忘型輕度認知障礙的記憶力與fMRI度中心性的相關性

夏銳李墨逸周文姬劉嬌鄭國華

(上海健康醫學院健康信息技術與管理學院，上海 200120)

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遺忘型輕度認知障礙的記憶力與fMRI度中心性的相關性

夏 銳1李墨逸周文姬1劉 嬌1鄭國華1

(上海健康醫學院健康信息技術與管理學院，上海 200120)

目的 應用度中心性(DC)的分析方法，探討遺忘型輕度認知障礙(aMCI)患者靜息態功能核磁共振(RS-fMRI)腦網絡的變化及其與aMCI患者記憶力減退的相關性。方法 招募aMCI患者與正常老年人(HC組)各25例，采用簡易精神狀態檢查量表(MMSE)和韋氏記憶量表(WMS-RC)評估參與者的整體認知功能和記憶力，同時采集RS-fMRI數據。使用DPABI軟件進行數據預處理，嚴格質控，對兩組DC值做兩樣本t檢驗，比較組間差異，找出差異腦區；并提取兩組有顯著差異的腦區DC值，與WMS-RC評分結果做相關分析。結果 aMCI患者右側額中回、右側角回、顳上回、雙側后扣帶回、右側扣帶旁回等腦區DC值顯著低于HC組；而在右側舌回、左側尾狀核等腦區的DC值明顯高于HC組。右側額中回區DC值與WMS-RC圖片記憶部分評分有中等強度的正相關(r=0.536 7)。結論 aMCI與正常老年人的腦功能節點DC存在差異，這種差異可能與情景記憶能力的下降有密切關系。

輕度認知障礙；靜息態功能核磁共振；度中心性；記憶力

輕度認知障礙(MCI)是一種正常老年人向阿爾茨海默病(AD)漸進性過渡的中間狀態，主要表現為有客觀存在的認知功能損害，但未達到癡呆診斷標準，日常生活能力正常。遺忘型MCI(aMCI)是MCI的主要類型，以記憶力減退為主要特點〔1〕。aMCI 相比于其他亞型，認知能力下降更快，轉化為AD的速度更快〔2〕。因此，尋找aMCI特異性的診斷標志物，有助于其早期發現。靜息態功能核磁共振(RS-fMRI)具有無創、高空間分辨率、可比性強的優點。有研究表明，aMCI患者RS-fMRI主要表現為海馬、內側前額葉等默認網絡腦區功能連接逐漸減弱〔3〕。但由于RS-fMRI的分析方法較多，各研究之間差異較大，重復性差，較難得到一致的結果〔4,5〕。度中心性(DC)的分析方法主要測量每個體素與全腦其他體素之間功能連接強度，具有客觀性、重復性好的優點，最初被應用于社會網絡分析，Zuo等〔6〕將這種方法引入靜息態腦網絡的研究中，發現能更全面地反映腦網絡連接的狀態。目前使用DC的方法研究aMCI患者腦功能連接的研究較少，對DC改變與aMCI患者瞬時記憶、短期記憶、長期記憶等不同記憶維度的研究則更少。本研究通過比較aMCI患者與正常老年人DC的變化及其與各個記憶維度的相關性，探討aMCI患者與正常老年人靜息態腦網絡節點的變化，并分析其原因。

1 對象與方法

1.1 被試選擇標準

1.1.1 納入標準 aMCI的納入標準參考Petersen標準并根據核磁共振要求制定〔7〕:①有記憶力明顯減退及其他有關認知減退的主訴(或由知情人提供其有較顯著的認知減退)；②簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評分24～26分；③日常生活能力(ADL)保持正常,ADL量表(14項表)評分≤18分；④右利手。正常對照組的納入標準:①無認知減退主訴；②MMSE評分≥27分；③ADL評分≤18分；④右利手。

1.1.2 排除標準 佩戴金屬假牙等可能影響成像者,或因身體或心理原因無法耐受fMRI檢查者,在數據預處理時剔除頭動過大的受試者。

1.1.3 一般資料 由研究人員在2014年5月至2015年10月通過現場招募、發放傳單、微信公眾號等方式在福州市6個社區招募MCI患者(MCI組)與認知正常老年人(HC組)各25例,MCI組男9例，女16例；HC組男11例，女14例，均簽訂知情同意書。兩組ADL評分均為14分，年齡〔MCI組(64.56±4.984)歲，HC組(62.84±2.794)歲〕、受教育年限〔MCI組(11.44±2.931)年，HC組(9.32±2.495)年〕、MMSE評分〔MCI組(26.88±1.856)分，HC組(27.60±1.732)分〕均不符合正態分布,采用Mann-WhitneyU檢驗后發現MCI組受教育年限顯著大于對照組(P<0.05),其余資料差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 腦核磁共振掃描方法

1.2.1.1 功能像掃描參數 功能核磁共振掃描在福建省第二人民醫院放射科進行,使用美國GE Signa HDx 3T磁共振成像儀掃描,掃描用線圈為8通道相控陣頭線圈。受試者仰臥位,頭部固定,閉眼,盡量不進行任何系統性的思維活動,但要保持清醒。功能像掃描序列:梯度回波成像序列(EPI),脈沖重復時間(TR)=2 100 ms,回波時間(TE)=30 ms；翻轉角=90°,層厚=3 mm,體素大小3.125×3.125,矩陣=64×64,間隔=0.6 mm,軸位42層,視野=200 mm×200 mm,重復次數=160。

1.2.1.2 T1像掃描參數 三維磁化準備快速梯度回波序列(3D MPRAGE),翻轉角=15°,翻轉時間(TI)=450 ms,FOV=240 mm×240 mm,層厚=1 mm,體素大小=0.93×0.93×1 mm3,矩陣=256×256,層數=164。

1.2.2 數據預處理與DC計算方法 使用DPABI軟件〔8〕對RS-fMRI數據進行預處理與DC計算。數據預處理過程包括①數據格式轉換；②去掉前10個時間點,保留150個時間點；③時間層校正；④頭動校正,獲得每個受試者的頭動參數；⑤去頭皮；⑥分割；⑦去線性漂移；⑧濾波；⑨空間標準化,將圖像標準化到MNI標準空間,每個體素大小為3 mm×3 mm×3 mm；⑩平滑,設置平滑核為4 mm×4 mm×4 mm。使用DPABI計算出DC,連接數r≥25,取Z變換后的結果進一步處理。

1.2.3 圖像質控方法 由于被試間存在個體差異，每個被試的腦大小、形態有一定差別，需對這些差異進行控制，以避免出現假陽性結果。本研究使用DPABI軟件的質控工具，分別對T1像、功能像和標準化的圖像予以評分，滿分為5分，剔除有任意一項評分低于3分的被試。檢查被試的頭動參數，剔除頭動較大的被試(Mean FD Jenkinson>0.15)〔9〕。以所有被試大腦灰質形態而生成的T1像90%重合度的圖像為組模板,排除與組模板重合率<90%的圖像。再對數據進行標準化,刪除均值回歸,使數據具有可比性。

1.2.4 韋氏記憶量表(WMS-RC)測試方法 本研究使用WMS-RC-甲式評定被試記憶力。WMS-RC-甲式共分為12個部分，經歷與定向不參與評分計算，其余10個分測試均納入統計。研究開始前，由福建中醫藥大學附屬康復醫院評定部醫師對研究者進行培訓、考核，以確保評定結果具有良好的一致性。本研究采用盲法評定，即評定者不知道被試屬于哪一組，以避免主觀偏倚。具體記分方法按照《修訂韋氏記憶量表手冊》(龔耀先等，1989年2月，湖南醫科大學)進行操作。

1.3 統計分析與圖像呈現方法 使用SPSS20.0軟件對兩組受試者的一般資料進行統計分析,繼續使用DPABI軟件對aMCI組與HC組功能核磁共振圖像進行兩獨立樣本t檢驗,以受試者年齡、性別、受教育程度及灰質體積(VBM)為協變量。采用 AlphaSim校正進行多重比較校正,校正后P<0.05具有統計學差異。使用DPABI基于xjview8.14(http://www.alivelearn.net/xjview)的圖像呈現功能,自動報告有統計差異的腦區及體素團大小。將WMS-RC-甲式10個分測試的評分及記憶商錄入SPSS20.0做組間比較，若數據符合正態分布，則采用兩樣本t檢驗；不符合正態則使用秩和檢驗。DPABI工具提取每一名被試有顯著差異腦區的DC峰值，與WMS-RC記憶商及各部分分值做相關分析。

2 結 果

2.1 圖像質控結果 本研究共納入50名被試，所有被試的T1像、功能像和標準化的圖像評分均>3分。經反復核查，未發現圖像有嚴重位移者，各被試圖像與組模板重合度均在90%以上。但有6名被試頭動參數Mean FD Jenkinson>0.15，其中aMCI組5人,對照組1人。頭動過大可能影響統計分析結果，使結果出現假陽性，所以將這6人的圖像予以剔除，最終有44名被試納入統計分析。

2.2 靜息態DC的比較 對aMCI組與HC組的RS-fMRI基于體素的DC值進行兩樣本t檢驗，發現有部分腦區DC值存在顯著差異(P<0.01,k≥18)。aMCI組在右側額中回、右側角回、顳上回、雙側扣帶回、右側扣帶旁回等腦區DC值顯著低于HC組；而在右側舌回、左側尾狀核等腦區aMCI組的DC值明顯高于HC組。見表1、圖1。

表1 aMCI組與HC組靜息態DC的差異

Alphasim校正,P<0.01,最少體素集合為18

2.3 WMS-RC評分的比較 aMCI組在心智(1→100)、心智(積累)、記圖、理解、背數等5項分測試評分及記憶商明顯低于HC組(P<0.05)，其中記圖與記憶商兩項具有顯著統計學差異(P<0.001)。而心智(100→1)、再認、再生、聯想、觸摸等5個分測試評分兩組無顯著差異。見表2。

2.4 DC差異與WMS-RC評分的相關性分析 將心智(1→100)、心智(積累)、記圖、理解、背數、記憶商等6項具有統計學差異的評分與DC改變最為顯著的右側額中回區峰值點(MNI坐標：39,45,9)DC值進行相關分析，結果顯示峰值點DC值與WMS-RC圖片記憶部分評分有中等強度的正相關(r=0.536 7)，而與其他分測試及記憶商無明顯相關性(r<0.3)。見圖2。

組別n心智(1→100)心智(100→1)心智(積累)記圖再認再生聯想觸摸理解背數記憶商MCI組207.90±2.698.00±3.209.05±2.506.75±3.067.85±3.567.35±2.466.50±2.878.25±1.627.20±2.535.60±2.5291.65±12.08HC組2410.00±2.3610.00±3.5110.92±1.619.96±2.129.58±2.218.75±2.728.17±2.799.50±2.819.08±2.309.00±3.58110.42±8.84P值0.0090.0520.009<0.0010.0740.0830.0580.1780.0130.001<0.001

圖2 峰值點DC值與圖片記憶相關性

3 討 論

目前常見的RS-fMRI分析方法有低頻振幅(ALFF)與比率低頻振幅(fALFF)、區域一致性(ReHo)、功能連接(FC)、種子點相關分析法(ROI)、獨立成分分析(ICA)等。ALFF與fALFF選擇特定頻率進行分析,無法分析全頻域信號；ReHo時通過相鄰體素的肯德爾和諧系數間接反映局部信號的一致性；FC與ROI需基于先驗知識選擇感興趣區,再分析其他腦區與感興趣區之間的功能連接,結果受感興趣區的影響較大；ICA分析需先確定成分的個數,由于腦網絡的復雜性,各成分的獨立性存在爭議。DC是指某個體素與全腦其他體素的連接數量,通過連接數量的變化來評價某個體素在全腦的中心度。DC分析法能充分利用全腦信號,并且能避免主觀選擇種子點,是一種較可靠的分析方法。而WMS-RC是國內使用最為廣泛的記憶力測試工具，能較為全面而準確的測試記憶力。故本研究采用DC的方法顯示腦區內在的變化，而用WMS-RC來反映記憶力改變的外在表現，并通過相關分析探討兩者之間的聯系。本研究右側額中回區腦連接增強與Li等〔10〕的系統綜述結果一致,該研究表明，aMCI患者相對于正常老年人殼核、腦島、海馬、額下回、顳中回、額中回出現明顯的DC值下降;而顳上回、屏狀核、緣上回等腦區出現代償性的上升。Lau等〔11〕的系統綜述的結果卻顯示aMCI患者后扣帶回、角回、顳中回、海馬旁回、梭狀回負激活,而顳中回、緣上回DC值增高。該研究認為Li等〔10〕的系統綜述中混雜了皮質下血管性MCI,所以會出現額中回區的DC值下降。本研究再次表明,aMCI患者右側額中回確實存在DC值的顯著降低。為了排除這種變化是由于混雜因素所致,在統計分析中將性別、年齡、受教育年限及VBM作為協變量予以控制,結果仍然顯示aMCI患者右側額中回存在明顯的DC值減低，這可能與額中回參與了工作記憶中信息儲存與處理過程有密切關系。額中回區對空間信息的儲存有重要的意義〔12〕，有研究表明，隨著年齡的增加,右側額中回的體積逐漸縮小,并與情景檢索功能的下降呈正相關〔13〕。而aMCI患者由于β淀粉樣蛋白在右側額中回的沉積使該腦區與其他腦區聯系減少〔14〕，故aMCI患者往往有明顯的情景記憶能力下降。角回與顳上回區域處于韋尼克區,是感覺性語言中樞所在。角回與顳上回區出現DC值降低可能與詞語工作記憶下降有關〔15,16〕,aMCI患者短期詞語儲存與檢索能力下降可能導致該腦區的對傳入傳出通路減少。扣帶回與扣帶旁回在血管性MCI中往往呈正激活〔17〕,而在AD超早期中往往出現負激活〔18〕。在本研究中,后扣帶回出現了明顯的DC值下降，這與之前的研究結果一致。有研究表明aMCI與AD患者后扣帶回灰質體積明顯降低〔19,20〕,但是本研究兩組老年人基于體素的VBM組間無顯著差異。所以本研究中扣帶回與扣帶旁回出現的負激活更有可能是腦區功能下降導致的。在右側舌回與左側尾狀核出現了正激活,可能是對部分腦區功能減退的代償。aMCI組與正常老年人組的WMS-RC結果表明，aMCI患者存在多方面的記憶力損害，表明aMCI患者出現了情景記憶損害。情景記憶是個人對其過往經歷的事件的記憶，是人類的最高級記憶系統，受老化影響嚴重，情景記憶的損害在aMCI患者的轉歸上具有重要意義〔21〕。而在心智(100→1)、再認、再生、聯想4方面aMCI組與正常老年人組沒有顯著差異，可能是因為aMCI尚處于疾病早期，并非所有記憶維度同時被損害。這一結果也可能與測試工具的選擇有關，如觸摸測試兩組老年人得分均較低，大部分老人無法準確的摸出木塊的形狀并記住其位置，可能是項測試對于老年人過于困難，出現地板效應。目前有關腦連接DC改變與記憶力改變的相關性目前研究較少，本研究表明aMCI組額中回區DC值的降低與WMS-RC-甲式的記圖得分呈中等強度的正相關，這可能與額中回參與情景記憶的檢索過程有關〔22〕。Li等〔23〕采用WMS-RC等量表測試aMCI患者的情景記憶，結果顯示aMCI患者情景記憶能力明顯低于正常老年人。吳欽娟等〔24〕以PCC為種子點來研究MCI患者情景記憶與腦功能連接的變化，結果顯示雙側顳中回等腦區與PCC的功能連接減弱，而右側額中回與PCC的功能連接增強。張文青等〔25〕的研究進一步表明，這種差異與BIN1基因的多態性無明顯相關性。這可能是研究的方法不同所導致的，ROI分析是基于種子點的，而DC是不依賴于種子點的選擇的。額中回區與PCC的連接增強，而與全腦其他部位的連接減弱更多，則該區域的DC值總體還是降低的。本研究是一個輕MCI患者DC的初步研究,觀察病例較少,且一般資料不符合正態分布,受教育程度基線不均衡,可能影響檢驗效能；但為彌補這些問題帶來的偏倚,本研究在數據處理過程中,進行了嚴格的質控,以盡量減少結果的混雜因素。

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〔2016-11-16修回〕

(編輯 曲 莉)

Investigation of memory and resting-state abnormalities with degree centrality in amnestic mild cognitive impairment patients

XIA Rui,LI Mo-Yi,ZHOU Wen-Ji,etal.

School of Health Information Technology and Managemernt,Shanghai University of Medicine and Health Sciences,Shanghai 200120,China

Objective To explore the changes of resting state fMRI brain network in amnestic mild cognitive impairment(aMCI),and correlation with the memory impairment.Methods 25 aMCI patients and 25 normal elders were observed,and were investigated by gathering general information,assessment scale for the mini mental state examination (MMSE),Wechsler Memory Scale-Revised of China(WMS-RC)and anther cognitive function test.Results Compared with those of HC group,the aMCI groups' DC value was significantly below in the right middle frontal gyri,right angular gyri,right superior temporal gyri,left and right cingulate gyri,right paracingulate gyri and so on.The areas of DC value significantly were higher than those of HC group: right Lingual gyri and left caudate nucleus.The DC values in the right Middle frontal gyri had moderate intensity correlation with the WMS scores(r=0.536 7).Conclusions The DC values in the aMCI are different from those of the normal elders,they are correlation with the episodic memory.

Mild cognitive impairment;Resting-state functional magnetic resonance imaging;Degree centrality;Memory

國家自然科學基金面上項目(81574045)

1 福建中醫藥大學康復醫學院

鄭國華(1969-)，男，教授，碩士生導師，主要從事腦與認知康復研究。

夏 銳(1987-)，男，在讀碩士，主要從事腦與認知康復研究。

R445.2

A

1005-9202(2017)07-1704-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.059