帕瑞昔布對老年肝癌患者右肝部分切除術中肝臟缺血再灌注損傷炎性介質變化的影響

劉俊鵬 王 薇 朱冬雪 張曉暄 宋雪松

(吉林大學第一醫院麻醉科，吉林 長春 130021)

帕瑞昔布對老年肝癌患者右肝部分切除術中肝臟缺血再灌注損傷炎性介質變化的影響

劉俊鵬 王 薇 朱冬雪 張曉暄1宋雪松

(吉林大學第一醫院麻醉科，吉林 長春 130021)

目的 探討帕瑞昔布對老年肝癌患者右肝部分切除術中肝臟缺血再灌注損傷(HIRI)炎性介質的影響。方法 擇期行右肝部分切除術老年肝癌患者60例隨機均分為對照組(C組)和帕瑞昔布組(P組)各30例。肝門阻斷前60 min，P組靜脈注射帕瑞昔布40 mg，C組注射生理鹽水。于麻醉誘導前(T0)、肝門開放15 min(T1)、再灌注1 h(T2)、6 h(T3)、24 h(T4)5個時相點抽取靜脈血檢測谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6和IL-10濃度的變化。結果 兩組T0時ALT、AST、TNF-α、IL-6和IL-10水平差異無統計學意義(P>0.05)；與T0比較，兩組ALT、AST在T1、T2、T3、T4明顯升高(P<0.05)；P組在再灌注后各時點的 ALT、AST水平均明顯低于C組(P<0.05)。與T0比較，T1、T2、T3、T4時兩組TNF-α、IL-6和IL-10水平明顯升高(P<0.05)。與C組比較，T1、T2、T3、T4時P組TNF-α、IL-6水平明顯降低(P<0.05)，IL-10水平明顯升高(P<0.05)。結論 帕瑞昔布鈉對老年肝癌患者右肝部分切除術中HIRI具有一定的保護作用。

帕瑞昔布；肝部分切除術；缺血再灌注損傷；環氧酶(COX)-2；腫瘤壞死因子(TNF)-α；白細胞介素(IL)-6；IL-10

肝臟缺血再灌注損傷(HIRI)是肝臟手術中常見病理過程，嚴重HIRI可引起肝臟及其他遠隔器官衰竭〔1〕。老年肝癌患者多伴有心肺功能不全等慢性疾病，對HIRI的耐受能力明顯下降，這使得老年肝癌患者手術風險增加，術后并發癥增多。目前主要通過缺血預處理和后處理、藥物干預、外科方法等防治HIRI，其中藥物干預包括抗感染藥物、抗氧化劑、線粒體通透性抑制劑、改善微循環藥物等〔2〕。研究表明，環氧酶(COX)-2與HIRI的病理生理過程關系密切，缺血再灌注后肝細胞中顯著升高的COX-2在促進后續的炎癥反應中起著核心作用〔3，4〕。帕瑞昔布是全球第一種注射用高選擇性COX-2抑制劑，對缺血再灌注引起的腦、小腸、腎等多種器官損傷具有保護作用〔5～8〕，但對HIRI是否具有保護作用尚未見報道。本研究旨在通過測定右肝部分切除術患者不同時點血清中谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6和IL-10水平的變化，探討帕瑞昔布對右肝部分切除術老年肝癌患者HIRI中炎性介質釋放的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經吉林大學第一醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬術前均簽署知情同意書。2014年10月至2015年10月行右肝部分切除術老年肝癌患者60例，年齡65～80歲，體重指數(BMI)18.0～25.0 kg/m2，美國麻醉師協會(ASA)分級Ⅰ或Ⅱ級。兩組年齡、性別構成比、BMI、腫瘤大小、肝門阻斷時間、出血量、手術時間均無統計學差異(P>0.05)，見表1。術中阻斷第一肝門時間15～30 min。隨機均分為對照組(C組，n=30)和帕瑞昔布組(P組，n=30)。于肝門阻斷前60 min，P組以帕瑞昔布(商品名：特耐，輝瑞制藥有限公司)40 mg溶于10 ml生理鹽水靜脈注射，C組給予10 ml生理鹽水以同樣速度靜脈注射。所有患者肝功Child-Pugh分級均為A級。對于有心、肺、腎功能不良，貧血、肝門阻斷時間不足15 min、多次阻斷肝門累計超過45 min、出血總量超過1 000 ml的患者，均不予納入本研究。

1.2 方法 患者入室后常規開放靜脈通路，常規監測心電圖，脈搏血氧飽和度，鼻咽溫度監測，局麻下中心靜脈穿刺行中心靜脈壓監測，橈動脈穿刺行有創動脈壓和腦電雙頻譜指數(BIS)麻醉深度監測。兩組均予咪達唑侖0.08～0.10 mg/kg，依托咪酯0.20～0.30 mg/kg，芬太尼8～10 μg/kg及順式阿曲庫銨0.15 mg/kg靜脈注射行誘導插管。麻醉維持：麻醉期間依BIS值(40～50)、血流動力學改變間斷靜注芬太尼、咪達唑侖、順式阿曲庫銨維持麻醉深度。術中靜脈輸注醋酸鈉林格液和羥乙基淀粉補充失血和失液量，必要時靜脈注射阿托品、尼卡地平或去甲腎上腺素等維持心率和血壓穩定。

組別年齡(歲)男/女(n)BMI(kg/m2)腫瘤直徑(mm)肝門阻斷時間(min)出血量(ml)手術時間(min)P組69.8±4.820/1022.1±1.746.0±8.323.3±4.7436.7±65.7133.0±18.9C組69.3±4.918/1222.4±1.645.5±7.622.4±4.2448.3±68.9132.2±18.5

1.3 標本采集與檢測 于麻醉前(T0)、肝門開放15 min(T1)、缺血再灌注1 h(T2)、6 h(T3)、24 h(T4)測血清中ALT、AST、TNF-α、IL-6和IL-10濃度。

1.4 統計學處理 采用SPSS19.0統計軟件進行單因素方差分析、χ2檢驗、秩和檢驗。

2 結 果

2.1 兩組圍術期血清ALT、AST的變化 兩組T0時ALT、AST無明顯差異(P>0.05)；兩組ALT、AST在T1、T2、T3、T4明顯高于T0(P<0.05)；P組在再灌注后各時點的 ALT、AST水平均明顯低于C組(P<0.05)。見表2。

2.2 兩組圍術期血清TNF-α、IL-6和IL-10濃度的變化 兩組T0時TNF-α、IL-6和IL-10水平無顯著差異(P>0.05)；與T0比較，T1、T2、T3、T4時兩組TNF-α、IL-6和IL-10含量明顯升高(P<0.05)。與C組比較，T1、T2、T3、T4時P組TNF-α、IL-6水平明顯降低(P<0.05)，IL-10水平明顯升高(P<0.05)。見表2。

指標組別ALT(IU/L)AST(IU/L)TNF-α(pg/ml)IL-6(pg/ml)IL-10(pg/ml)T0P組35.4±6.124.1±7.28.12±1.181.02±0.346.83±1.02C組35.9±6.424.4±6.38.06±1.180.89±0.286.78±0.95T1P組62.9±9.91)2)50.5±8.71)2)17.76±1.341)2)7.48±2.031)2)16.28±1.841)2)C組84.6±21.01)71.8±11.41)21.97±2.661)13.95±2.801)11.32±1.631)T2P組89.6±15.21)2)73.2±7.41)2)32.56±2.161)2)23.25±2.311)2)27.98±2.861)2)C組144.4±27.31)129.8±19.21)45.72±4.381)38.4±3.031)15.81±1.841)T3P組128.4±17.61)2)105.1±9.71)2)43.87±2.931)2)43.29±6.871)2)39.28±3.471)2)C組228.9±38.31)203.8±33.51)70.92±6.071)72.54±11.631)20.27±2.621)T4P組153.2±19.81)2)122.3±11.71)2)48.65±3.961)2)89.63±16.631)2)45.74±4.541)2)C組295.4±41.41)257.6±43.11)81.35±4.811)147.04±19.741)23.34±3.991)

與T0比較:1)P<0.05；與C組比較:2)P<0.05

3 討 論

HIRI是肝臟外科疾病及肝部分切除術中常見的一種病理生理改變，伴隨著胞內信號轉導、炎性介質釋放、細胞凋亡等復雜的病理生理改變〔9〕。HIRI可能涉及許多機制，目前認為缺氧和復氧是導致缺血再灌注期間組織損傷的主要因素〔10〕，再灌注時產生的氧自由基是導致炎癥、組織壞死、肝細胞損傷和凋亡等不良事件的主要原因〔11〕。老年患者各重要臟器退行性變化明顯，代償能力較差，當肝臟遭受缺血再灌注損傷時就不能有效抵御后繼的炎性反應，而爆發的炎性反應勢必誘導大量的細胞凋亡，引起嚴重的肝臟和其他器官功能損害〔12〕。

臨床上，ALT和AST與肝細胞受損程度呈正相關，當其明顯升高時常提示有肝損傷。本研究結果說明缺血再灌注已經對肝臟造成損傷，提示帕瑞昔布對老年肝癌患者HIRI具有保護作用。文獻報道，選擇性COX-2抑制劑可以減少缺血再灌注損傷中炎癥介質的釋放〔13〕，其作用機制可能與其抑制促炎細胞因子TNF-α、IL-6等的生成與釋放有關〔5，14〕。TNF-α和IL-6在老年患者肝臟急性炎癥反應的病理過程中過起著關鍵性作用〔15〕。TNF-α是肝臟炎癥反應的關鍵啟動因子。IL-6是一種強烈的致炎因子，可使血管內皮細胞通透性增加，致使大量炎性介質滲出。缺血再灌注期間，Kupffer細胞和其他炎性細胞大量釋放TNF-α及IL-6，可促進血管內皮細胞黏附分子表達并誘發中性粒細胞趨化因子產生，促進毒性物質的產生和釋放，使大量的中性粒細胞在肝臟內浸潤、肝臟微循環功能障礙，最終導致嚴重的肝功能損害〔16，17〕。 IL-10是一種有強大抗炎作用的保護性細胞因子，它可以抑制巨噬細胞、中性粒細胞分泌促炎細胞因子并能促進細胞因子抑制劑的生成〔18〕。研究證實，IL-10通過抑制炎性因子介導的炎性反應和巨噬細胞導致的細胞凋亡減輕HIRI〔19，20〕。帕瑞昔布是全球第一種注射用高選擇性COX-2抑制劑，臨床上多用作術前超前鎮痛或術后鎮痛。最近研究發現帕瑞昔布對缺血再灌注引起的腦、小腸、腎等多種器官損傷具有保護作用〔5～8〕。本研究與先前的研究結果一致〔13〕，說明帕瑞昔布可能通過抑制血清促炎因子TNF-α和IL-6的生成和釋放減輕HIRI；提示帕瑞昔布可能通過誘導IL-10釋放而發揮其強大的抗炎活性，減輕患者肝臟損傷程度。

由于帕瑞昔布的代謝部分依賴肝臟功能，所以臨床應用過程中應注意不能過量。本研究選擇40 mg帕瑞昔布作為實驗劑量，雖然更高劑量可能會增加保護效果，但同時也會增加其不良反應〔21〕。由于老年患者多合并肝硬化、凝血功能障礙、機體免疫力低下等并發癥，對肝功能不佳(Child-Pugh B級及以上)的患者應酌情減量，否則將會降低帕瑞昔布對缺血再灌注損傷的保護作用。由于HIRI是涉及多種因素的、復雜的病理生理過程，所以不同老年患者如何調整帕瑞昔布用量及是否可以與其他藥物聯合使用仍具有極大的研究價值。

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〔2016-07-29修回〕

(編輯 張 慧)

吉林省自然科學基金(201015121)

1 吉林大學第四醫院腎內科

宋雪松(1970-)，男，醫學博士，副教授，碩士生導師，主要從事疼痛與臟器保護研究。

劉俊鵬(1990-)，男，醫學碩士，主要從事老年麻醉和臟器保護研究。

R614.2

A

1005-9202(2017)07-1723-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.066