中藥治療類風濕關節炎的機制研究進展

魏志萍 洪芬芳 楊樹龍

(南昌大學醫學部基礎醫學院生理教研室，江西 南昌 330006)

中藥治療類風濕關節炎的機制研究進展

魏志萍 洪芬芳1楊樹龍

(南昌大學醫學部基礎醫學院生理教研室，江西 南昌 330006)

類風濕關節炎；中藥；細胞因子；滑膜細胞；miRNA

類風濕關節炎(RA)是一種慢性的、系統性的、非感染性的自身免疫疾病，以關節滑膜炎為主要特征。其病理特征主要表現為滑膜增生、血管翳形成、軟骨破壞等，臨床表現為關節紅腫、疼痛，晚期關節畸形、強直和功能障礙，致殘率較高。目前臨床上常用的治療RA藥物仍以西藥為主，雖有一定療效，但毒副作用較大。而中醫藥既有抗炎、鎮痛作用，又有免疫調節作用，以及多層次、多環節的治療作用，因此廣泛應用于RA的臨床治療。目前最為常見的抗RA的中草藥有雷公藤、芍藥等〔1〕。本文就目前中藥治療RA的研究進展進行如下綜述。

1 通過影響細胞因子治療RA

細胞因子是一類由免疫細胞(單核、巨噬細胞、淋巴細胞、NK細胞等)和相關細胞(內皮細胞、成纖維細胞等)經刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質或多肽。RA可以被看作促炎因子和抗炎因子兩者失衡造成的一種疾病〔2〕。藥物對RA的治療作用主要是通過下調促炎細胞因子和上調抗炎細胞因子的表達發揮抗感染作用〔3〕。

1.1 通過抑制促炎細胞因子治療RA

1.1.1 白細胞介素(IL)-1 IL-1又稱為淋巴細胞刺激因子，主要由活化的單核-巨噬細胞產生。IL-1具有廣泛的免疫調節作用，能誘發全身的一系列炎癥反應。IL-1能促進滑膜細胞和淋巴細胞的增值和分化、促進滑膜細胞和軟骨細胞合成并釋放前列腺素E2和膠原酶。IL-1主要有IL-1α和IL-1β兩種亞型。IL-1α由159個氨基酸組成，是RA起病過程中重要的炎性因子。IL-1β能分泌到細胞膜的外面通過作用于其他細胞發揮效應，其中IL-1β是RA軟骨損傷的主要原因之一〔4〕。此外，IL-1β能夠介導IL-6、IL-8、基質金屬蛋白(MMP)-1、MMP-13的表達上調，且這種上調明顯受到IL-11水平的影響〔5〕。Zhao等〔6〕研究表明龍膽苦苷通過抑制IL-1β信號轉導通路中的p38、細胞外信號調節激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)從而對IL-1β誘導大鼠關節炎軟骨細胞炎癥反應起保護作用。

1.1.2 IL-6 IL-6是由纖維母細胞、單核-巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞等產生的一種參與免疫反應細胞的增殖、分化，并提高其功能的細胞因子。IL-6由兩條糖蛋白鏈組成：一條為α鏈(80 kD)，一條為β鏈(130 kD)。IL-6通過B細胞調節和TH17細胞的分化來誘導和維持自身的免疫過程〔7〕。此外，IL-6可以誘導滑膜細胞分泌血管內皮生長因子(VEGF)和細胞黏附分子(CAM)的產生〔8〕。Niu等〔9〕用脂多糖(LPS)誘導的小鼠腹膜巨噬細胞體外模型和二甲苯誘導的小鼠耳腫脹模型以及角叉菜膠誘導的大鼠足爪腫脹模型研究中草藥包商陸提取物商陸酸在體內和體外的抗炎作用，發現商陸酸是通過抑制細胞因子TNF-α、IL-6的前列腺素(PG)E2在巨噬細胞的表達以及影響巨噬細胞和大鼠足爪中環氧酶(COX)2蛋白的表達實現的。Chen等〔10〕研究發現青藤堿能顯著抑制TNF-α誘導的成纖維樣滑膜細胞(FLS)表面血管細胞黏附分子(VCAM)1，促進細胞因子IL-6、趨化因子CCL2、IL-8的釋放。

1.1.3 IL-17 IL-17由活化的記憶性CD4+T淋巴細胞分泌，該家族包括6個成員，其中研究較多的是IL-17A、IL-17F〔11〕。IL-17是T細胞誘導炎癥反應的早期啟動子，能夠誘導上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞合成分泌IL-6、IL-8、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、PGE2，從而參與炎癥反應。在RA關節的滑膜細胞中，IL-17A和少量的IL-17F可誘導NF-κB通路中p65和p50 mRNA的表達從而激活核因子(NF)-κB，參與炎癥反應〔12〕。Hueber等〔13〕臨床研究表明人IL-17的單克隆抗體secukinumab能促進RA患者體內炎性因子如(IL-22、IL-12B等)的產生，抑制促炎因子(IL-6、IFN-c)的生成。Yang等〔14〕以佐劑誘導的大鼠關節炎模型為動物模型提取原代RA-FLS細胞，之后以IL-17體外誘導RA-FLS，說明IL-17在RA發病過程中起著重要作用，發現黃芩能夠抑制IL-17誘導RA-FLS細胞中IL-6、VCAM1、CAM1和TNF-α mRNA的表達水平。

1.1.4 腫瘤壞死因子(TNF) TNF是主要由活化的單核-巨噬細胞產生的小分子蛋白，能直接造成腫瘤蛋白的死亡。根據其來源不同可以分為3種類型：TNF-α、腫瘤TNF-β、TNF-γ。其中，TNF-α是目前研究最為深入的一類因子，在細胞因子相互作用網絡中居于中心地位，是RA發生和持續的一個關鍵性因子〔15〕。TNF-α產生于RA免疫反應的早期，能夠誘導體內很多細胞產生細胞因子IL-6、集落刺激因子(GM-CSF)、IL-8、VEGF、COX2等，參與RA等免疫反應〔16〕。TNF-α和IL-1β是NF-κB的兩個重要誘導因子，能夠激活NF-κB，活化的NF-κB又能夠增加TNF-α和IL-1β基因的轉錄，從而參與NF-κB通路的正反饋環〔12〕。Xiao等〔17〕研究表明葛根素衍生物能夠顯著增加LPS誘導的RAW264.7巨噬細胞和牛Ⅱ型膠原誘導的大鼠(CIA)體內超氧化物歧化酶(SOD)的活性、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的表達和降低MDA、TNF-α的表達水平，表明葛根素衍生物對CIA大鼠的治療作用是通過其對TNF-α活性的抑制作用以及抗氧化作用實現的，從而顯示了其在RA治療上的潛在價值。Xiang等〔18〕在研究中華抱莖蓼提取物對MMC3T3-E1細胞增殖分化影響時，發現其能顯著抑制由TNF-α誘導的PGE2的產生。

1.2 通過促進抗炎因子治療RA

1.2.1 IL-10 IL-10主要由Th2細胞產生，也可由單核細胞、角質細胞及活化的B細胞產生，能抑制Th1細胞應答及合成細胞因子，特別是對IL-2和IFN-γ、TNF-α和IL-1β等促炎細胞因子有抑制作用〔19〕。在淋巴細胞和巨噬細胞中IL-10的甲基化改變了其在體內的表達，這可能是其中發生作用的主要原因〔20〕。此外，研究發現IL-10是Th1/Th2平衡的關鍵點，而Th1/Th2失衡與RA的發病有關，因此IL-10成為RA研究中的熱點之一〔21〕。Wang等〔22〕研究發現積雪草苷及其代謝產物可以直接上調CIA大鼠模型中IL-10的分泌，且其作用可能是通過增加Foxp3(+) T淋巴細胞的數量實現的。Lin等〔23〕研究蒼耳子對完全弗氏佐劑(CFA)大鼠關節炎模型的治療作用發現，蒼耳子可以明顯增加血清中IL-10和降低血清中TNF-α、IL-1β的表達水平，還能降低COX2和5-LOX蛋白在CFA大鼠外周血單核細胞中的表達，從而說明其在RA治療的潛在作用。

1.2.2 IL-4 IL-4主要由活化的T細胞產生，是第一個深入研究的細胞因子〔24〕。IL-4能通過CD4+淋巴細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞在RA中發揮重要作用。IL-4的減少會影響RA特異性的Th1細胞介導的自身免疫反應〔25〕。目前，研究IL-4與RA關系的文章較多，且其在RA中的作用機制也比較清楚〔26〕，而研究中藥在RA治療中對IL-4影響的文章較為少見。

1.3 通過影響促炎和抗炎細胞因子平衡治療RA 中藥在治療RA上有其獨特的功效，作用是多重的，目前最常見的抗RA中藥主要有雷公藤、芍藥等。研究表明雷公藤不僅能下調COX、PGE2、IL-1、TNF-α等的表達，還能上調Treg、Foxp3、IL-10等的表達〔27〕，而對這些炎性因子的調節作用正是其發揮治療RA作用的關鍵點。芍藥能夠減少PGE2、白三烯(LT)B4、NO、活性氧、促炎因子、趨化因子以及MMPs等來作用于RA的治療〔28〕。青藤堿能顯著抑制TNF誘導的細胞表面VCAM的表達和IL-6、CCL2、CXCL8等的釋放〔10〕。雪里見能顯著降低TNF、IL-1β、IL-6、IL-33等促炎因子的表達〔29〕。薔薇能抑制促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表達〔30〕。黃芩苷能夠抑制CAM-1、VCAM-1、IL-6、TNF-α等的表達〔14〕。姜黃素能夠抑制TNF-α、IL-6、IL-8、MMPs等的表達〔31〕。三黃一龍湯能夠降低IL-1、IL-6、IL-17、ESR、CRP等的表達〔32〕。在RA的實驗研究中，通常是根據實驗動物生理、病理的變化以及一些細胞因子TNF、IL、干擾素(IFN)等來確定藥物對RA的治療效果，足以顯示細胞因子在RA治療研究中的重要意義。

2 通過影響MMPs治療RA

MMPs是由正常組織細胞或腫瘤細胞合成分泌，并必須依賴鋅、鈣金屬離子存在才有催化活性的一個蛋白水解酶，主要作用是降解細胞外基質。MMPs主要由巨噬細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、內皮細胞產生。MMP-2可以浸潤CD14+和CD68+，MMP-9可以浸潤CD68+從而參與RA過程〔33〕。MMP-8能持續增加中性粒細胞的活性，因而可以作為RA中的一個重要標志〔34〕。MT1-MMP通過抑制血管翳而達到治療RA的目的〔35〕。此外對MMP-3、MMP-7等與RA相關研究的文獻也有報道，以探究治療RA的有效方法。枸杞、復方鹿角霜能抑制MMP1、MMP-3在CIA小鼠體內的表達〔36〕。Lee等〔37〕研究發現重蟻木的提取物拉帕醌能夠抑制LPS誘導的BV2神經膠質細胞中MMP-3、MMP-8、MMP-9等的表達，從而起到抗炎作用。Rong等〔38〕研究表明蟾蜍靈能夠直接入侵RAFLs細胞外基質，抑制MMPs的產生，表明蟾蜍靈對RA的治療潛力。黃志文等〔39〕通過建立SD大鼠膝骨關節模型發現中藥補腎方可以激活MMP-13上游信號，從而抑制MMP-13的表達。單鵬程等〔40〕采用石膏外固定法制作兔膝關節模型，發現溫陽益髓中藥能夠有效降低兔膝關節模型軟骨組織中MMP-1、MMP-3、MMP-13表達，從而有效抑制MMPs的表達。

3 通過抑制滑膜細胞增殖治療RA

滑膜異常增生是RA的典型病理特點，FLS是滑膜組織的重要組成部分，通過分泌各種炎性因子促進炎癥的發展。在滑膜細胞與RA的研究上，主要有原代培養的類風濕關節炎FLS(RA FLS)和成熟細胞系MH7A。

3.1 RA FLS 原代RA FLS是從RA患者關節腔滑膜組織中取材，經過培養擴增，以3～7代進行研究。原代RA FLS貼近患者體內狀態，存在個體差異，但其材料來源較少，所用代次有限，給科學研究帶來一定困難〔41〕。Kusunoki等〔42〕研究發現雷公藤提取物能夠減少COX2和PGE2蛋白在RA FLS 細胞中的表達，還可以通過促進S+G2/M期從而促進FLS細胞凋亡，而對G0/G1期細胞無作用〔32〕。Liu等〔43〕提取RA患者滑膜細胞，并分別給予10%正常人血清和RA患者血清培養24 h，加入0.4 mg/ml的丹參注射液，發現RA患者血清培養的細胞24 h后能顯著促進FLS細胞凋亡，且0.4 mg/ml丹參注射液也可以通過促進細胞凋亡從而抑RA FLS的增殖。Yan等〔44〕研究發現穿心蓮內酯可以顯著降低RA FLS細胞中Bcl-2/Bax的比例，從而抑制RA FLS細胞增殖并促進其凋亡，因此有治療RA的潛在價值。楊珺等〔45〕報道白藜蘆醇可以劑量依賴性抑制佐劑性關節炎大鼠滑膜增殖，且高濃度白藜蘆醇作用于滑膜細胞，可導致Hoechst33258染色體出現凋亡小體，從而誘導細胞凋亡。段一娜等〔46〕研究表明穿山龍水溶性總皂苷可以促進NF-κB p65抑制因子IκB-α基因及蛋白的表達，抑制RA患者FLS細胞中NF-κBp65的活化，從而降低NF-κBp65基因及蛋白的表達，這可能是其治療RA的機制之一。

3.2 MH7A細胞系 MH7A是由原基因SV40T轉染RA FLS 細胞后獲得的永生細胞系〔47〕。MH7A作為成熟的細胞系，細胞形態有所改變，某些生物學特征也可能有所改變，且無法反映患者個體間的差異，但增值速度快，不受代次限制，一定程度上反映了RA FLS的各項指標，因此是研究RA的理想材料〔48〕。馮小可等〔49〕給予IL-1β誘導的MH7A細胞不同濃度的雷公藤紅素處理，發現雷公藤紅素能劑量依賴性抑制炎性細胞因子IL-6、TNF-α、IL-8 mRNA的表達，顯著上調MH7A細胞中骨保護素/NF-κB受體活化因子配體(OPG/RANKL)的比值，從而減輕RA關節炎癥。彭倩等〔50〕分離寬葉蕁麻得到9種成分，分別研究9種成分對MH7A細胞增殖的影響，發現在被檢測的9種成分中虎穴成分5α，6β-二羥基-胡蘿卜苷能夠抑制MH7A細胞增殖，誘導其凋亡，這可能是其發揮抗RA作用的機制之一。Wang等〔51〕研究發現穿心蓮內酯可以通過作用于周期蛋白D1，時間劑量依賴性抑制MH7A細胞的增殖，促進其凋亡。

4 通過對微小RNA(miRNA)影響治療RA

miRNA是一類長度約21～25堿基的非編碼蛋白質的單鏈小分子RNA，廣泛存在于多細胞生物及病毒體內，主要通過核酸序列互補匹配，結合到特定的靶miRNA上，抑制靶miRNA翻譯過程或降解靶miRNA，發揮負調控作用。施春花等〔52〕通過分離50例RA患者及36例健康對照組的外周血單核細胞，發現RA患者外周血單核細胞miRNA-155 mRNA表達明顯升高，從而抑制MMP-3的產生，且RA患者miRNA-155表達與C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、DAS28表現出正相關。王楷文等〔53〕通過提取RA患者血漿測定CRP、ESR、RF，并提取血漿miR-146a mRNA檢測其表達，發現miR-146a與滑膜增生厚度、血流分級、RF均呈明顯的正相關，提示血漿miR-146a可以作為RA患者疾病活動度的一個較特異性的預測指標。Miao等〔54〕臨床研究發現RA患者體內miR-663 mRNA水平增加，從而誘導FLS增殖以及MMP-3、纖連蛋白的表達，因而認為miR-663是RA發病過程中的一個重要調節因子。Miao等〔55〕研究發現佐劑誘導的大鼠關節炎成纖維樣滑膜細胞中Mi-R375顯著降低，并發現Mi-R375是通過Wnt信號通路調節AIA的發病機制，這可能為RA的治療提供一個新的方向。Dong等〔56〕臨床研究發現伴隨著STAT3表達的激活以及STAT5/pSTAT5和Foxp3表達的下降，miR-21表達明顯降低，表明miR-21可能導致Th17/Treg失衡從而作用于RA。目前在RA研究中，因miRNA對RA的作用機制尚不完全清楚，中藥對miRNA表達影響的文獻報道較少見，更多的是研究miRNA在RA中的作用機制，因此研究對miRNA的作用可作為今后RA治療研究的新方向。

5 小 結

中藥在中國的應用具有悠久的歷史，且在多種疾病的治療上取得了良好療效。近年來，越來越多的文獻報道了中藥抗RA的獨特優勢。目前，中藥抗類風濕關節炎的治療已應用于臨床上，如雷公藤多苷、白芍總苷等單味中藥及黃連解毒湯、桂枝芍藥知母湯等中藥方劑，均取得了顯著效果，預示中藥在RA治療中的重大潛在價值，因此深入研究中藥對RA的作用，探索更多抗RA的中藥，并將其應用于臨床，仍是今后研究的重點。

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54 Miao CG,Shi WJ,Xiong YY，etal.MicroRNA-663 activates the canonical Wnt signaling through the adenomatous polyposis coli suppression〔J〕.Immunol Lett,2015;166(1):45-54.

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〔2016-09-29修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學基金項目(No.81660751，81660151,81260504)；江西省重點研發計劃項目(No.20161BBG70067)；南昌大學研究生創新專項資金項目(No.cx2015145)

1 南昌大學醫學部醫學實驗教學中心

楊樹龍(1966-)，男，博士，教授，博士生導師，主要從事醫學生理學研究。

魏志萍(1990-)，女，在讀碩士，主要從事醫學生理學研究。

R593.22

A

1005-9202(2017)07-1808-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.103