年齡相關性肌減少癥的研究進展

崔亞萌 卞愛琳 王小飛

(天津中醫藥大學研究生院，天津 300000)

年齡相關性肌減少癥的研究進展

崔亞萌 卞愛琳1王小飛

(天津中醫藥大學研究生院，天津 300000)

肌減少癥，年齡相關性；睪酮；胰島素

Irwin Rosenberg在1989年首先注意到了骨骼肌質量(SM)的降低會對老年人生活造成廣泛的影響并將其命名為“Sarcopenia”〔1〕，隨后，這一術語用描述SM與功能的降低。2010年，由歐洲老年人肌減少癥委員會(EWGSOP)〔2〕展開的一項共識將骨骼肌減少癥定義為普遍的、漸進的SM和力量的降低，與肢體殘疾，生活質量下降，死亡等不良結果的風險相關，并首次用“Dynapenia”來描述肌肉力量和功能的下降。Fielding等〔3〕總結骨骼肌減少癥是一種年齡相關的肌肉質量和功能降低的多因素相關性病癥，與肌肉萎縮，內分泌功能的改變，炎癥，慢性病，胰島素抵抗及營養的缺乏有關。 近幾年，臨床定義骨骼肌減少癥逐漸與通過具體方法測量肌肉的質量、力量及身體活動能力相結合，如通過測量四肢SM(ASM)(kg)與身高平方(m2)的比值，也有學者將分母換成體重的平方得出比值及用骨骼肌指數(SMI)的百分比(總SM/體重×100)來定義骨骼肌減少癥〔4〕。本研究對年齡相關性肌減少癥的研究進展進行綜述。

1 流行病學資料

正常人從45歲開始，肌肉的質量和大小會以每10年6%的速度降低，即使經常鍛煉身體也不能避免骨骼肌的衰老〔5〕。保守估計現在有5 000萬老年人受骨骼肌減少癥的影響，40年后將會有2億老年人受到影響〔6〕。Janssen等〔7〕在全國健康及營養狀況調查(NHANES)Ⅲ觀察研究中使用生物電阻抗法(BIA)及瘦體重/總體重指數診斷骨骼肌減少癥(低于青壯年組2s)并發現≥60歲的老年人男性患病率為11%，女性為9%。臺灣學術團體START〔8〕運用生物電阻抗法，步態速度，握力測功器對2 867位臺灣老年人的骨骼肌進行研究調查，結果顯示：在2003～2012年隨訪中，骨骼肌減少癥的患病率從起初的男性5.4%、女性2.5%增長為男性8.2%、女性6.5%，這項研究也證實了骨骼肌減少癥在不同性別中存在年齡的相關性。同時，不同年齡階段男女患病率也有所差異。Morley〔9〕對現有文獻進行回顧分析，骨骼肌減少癥的患病率在60～70歲人群中為5%～13%，在≥80歲人群中患病率為11%～50%，他在另一項研究中〔10〕運用雙能X線吸收測定法(DEXA)對199位老年人進行調查分析，發現<70歲的老年人患病率為12%，≥80歲的患病率為30%。Newman等〔6〕運用DEXA對年齡在70～79歲的1 435位男性和1 549位女性進行調查，發現骨骼肌減少癥的患病率男女同為20%。Ishii等〔11〕運用生物阻抗分析及握力測功器對日本千葉市柏市的65歲以上的994位女性，977位男性老年人的ASM和力量及身體活動能力進行調查，結果顯示骨骼肌減少癥的患病率分別為女性22.1%，男性14.2%。有學者〔12〕通過調查問卷、DEXA及測定步態速度對香港4 000名≥65歲的老年人肌減少癥發病率進行調查，361(9.0%)例有肌減少癥，隨訪兩年后，6%的原本無肌減少癥的參與者患肌減少癥，18.8%原本患肌減少癥的恢復正常，≥85歲的老年男性平均每年發病率為12.1%，女性為4.3%。可見，隨著年齡的增長，尤其是≥80歲以后，骨骼肌減少癥的患病率速度增長較快，雖然調查手段、處理方法存在差異，但也可以看出日本人群較臺灣和香港人群發病率高，歐美地區患病率較亞洲人群(除日本以外)相對較高。有些學者認為對于患輕度骨骼肌減少癥的老年人，又稱“肌減少癥前期”，通過持續的日常生活鍛煉及增加肌肉體重等方法可以逆轉這種功能的降低，這對合并多種疾病的老年人長期存活率是否有影響及更多積極的治療是否對預后有意義需要更多證據。

2 檢測方法及診斷標準

目前，骨骼肌的檢測方法主要是基于它的定義，即檢測SM和骨骼肌力量。檢測SM目前應用最為廣泛且較為廉價的是雙能X線吸收測定法(DEXA)、BIA，還包括人體測量法、24 h尿肌酐的定量，磁共振成像(MRI)、CT、外圍定量計算機斷層攝影術(pQCT)、超聲、中子活化法等〔13〕。雙能X線吸收儀是目前使用最廣泛的測量SM的工具，較BIA及人體測量法更為精確，較MRI、CT等更為廉價，因此，一些大樣本研究一般都以之作為測試方法，并取得良好的效果。對于骨骼肌力量的檢測多使用手持握力器。有研究顯示握力與股四頭肌的力量對于預測死亡率有著同樣的價值〔14〕。

骨骼肌減少癥最早的診斷標準是由Baumgartner等〔15〕于1998年提出，即ASM比身高的平方(m2)的值低于同性別年輕人群(18～40歲)平均值的2s以上。Cruzlentoft等〔2〕在2010年通過參考已有的臨床調查數據進行肌減少癥的診斷與分級，具體包括不同方法如雙能DEXA和BIA檢測SMI，通過握力設及步態速度判斷老年人骨骼肌力量的高低。由美國國立衛生研究院的基礎生物聯盟(FNIH)支持的一項基于以證據支持確立骨骼肌減少癥的診斷標準的研究〔16〕，共26 625位分別來自9個不同地區的老年人參與，這9個不同地區代表不同的性別、種族和地域，不同老年人群的健康和身體功能狀態。研究者認為診斷骨骼肌減少癥需要肌肉質量，力量與功能的結合，研究結果對于Dynapenia(與肌肉的功能下降與殘疾有關)診斷標準：握力男性<26 kg，女性<16 kg，對于低的瘦體重診斷標準：四肢瘦體重(ALM)男性<19.75 kg，女性<15.02 kg，兩者結合即可診斷為骨骼肌減少癥。統一的診斷共識還未確立，有待于學者收集更加全面的具有代表性的大樣本數據。

3 影響因素

3.1 年齡相關性的激素水平和敏感性的改變 衰老與幾種代謝合成的激素相關聯，包括生長激素，胰島素，雄性激素和類固醇激素等，只有四種激素(胰島素、生長激素、胰島素樣生長因子、睪酮)的減少與肌減少癥的發病最為密切〔7〕。

3.1.1 生長激素與胰島素樣生長因子 生長激素替代療法在生長激素缺乏的成年人中應用已不是短短幾個月的時間，老年人普遍存在生長激素/胰島素樣生長因子水平的下降，這與內臟脂肪的增加，瘦體重和骨密度的降低同時存在。老年男性使用生長激素治療或睪酮治療或兩者結合治療6個月后全身蛋白合成及蛋白轉換均有增加〔17〕。Brill等〔18〕在一項隨機對照試驗中證明，單獨應用生長激素或生長激素聯合睪酮治療能顯著增加兩者的水平。不過，也有研究報道持不同觀點，Lange等〔19〕最近研究報道，12 w的生長激素替代療法對于股四頭肌的力量、橫斷面積及肌纖維的大小并沒有影響，這種研究的差異可能與生長激素的劑量及使用持續時間的長短有關。

介于上述不同觀點及使用激素的副作用，有研究者〔20〕使用生長激素釋放激素(GHRH)間接提高人體生長激素水平。也有學者〔21〕使用胰島素樣生長因子替代療法觀察是否對肌肉蛋白合成及肌力的增強有明顯作用，但是這些激素是否能夠在短期和長期研究中真正促進老年人肌肉蛋白的合成還沒有確切的報道。

3.1.2 睪酮 睪酮具有維持肌肉強度及質量，維持骨密度，提升體能的作用。流行病學調查發現，睪酮的體內濃度與SM密切相關〔22〕。Ferrando等〔23〕證明給予疑患肌減少癥的老年男性注射睪酮使血清睪酮濃度維持于正常年輕男性的水平，6個月后瘦體重和四肢肌力都有明顯增加。Snyder等〔24〕在一項隨訪3年的雙盲對照試驗中隨機抽取108例大于65歲患低睪酮血癥的男性，實驗組穿帶睪酮貼片的衣服以使睪酮濃度達到正常生理范圍，對照組穿帶安慰劑貼片的衣服，結果證實睪酮治療能夠增加瘦體重，特別是軀干瘦體重，但是對于膝關節屈肌伸肌質量的改變并不明顯。不過，睪酮替代療法潛在的副作用也不容忽視，比如肝損害、前列腺事件、睪丸的萎縮及血脂異常等，治療前的權衡利弊也是相當重要的。

3.1.3 胰島素 眾所周知，由于骨骼肌細胞內甘油三酯含量增多，腫瘤壞死因子表達增多及各種遺傳性因素，使脂肪和肌肉組織攝取利用葡萄糖障礙，因此，與年齡相關的胰島素抵抗造成的肌肉丟失的影響最近被提出。Volpi等〔25〕在一項研究中提到，存在胰島素抵抗的人群因為血糖的升高會降低氨基酸混合物促進肌肉蛋白合成的效率，最終會降低肌肉蛋白的合成。

3.2 促炎性細胞因子的產生與氧化應激的增加 年齡的增加與一些炎癥因子的產生與變化密切相關，炎癥因子腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)-1、IL-6通過加速肌纖維蛋白的降解和減少蛋白的合成使肌肉萎縮，一項在弗雷明漢的研究〔26〕對比了711位老年人與21位年輕志愿者的細胞因子IL-6和IL-1Ra顯著增加，老年人IL-1受體拮抗劑和外周血單核細胞及C反應蛋白明顯升高。

很多環境和行為都會加速骨骼肌減少癥的進展，慢性疾病、營養不良和久坐的生活方式對肌減少癥的影響越來越重要，這些因素都會增加骨骼肌內活性氧(ROS)的濃度。由于缺乏活動久坐導致慢性ROS過度產生，會加劇氧化還原反應信號通路的激活及年齡相關性肌減少癥的進展〔27〕。

3.3 蛋白的攝入與代謝的異常 在健康成人，肌肉蛋白占全身蛋白的一半以上，但隨著年齡的增長，蛋白質的攝入量逐漸減少，且蛋白質的分解逐漸超過合成，造成老年人的普遍營養不良。骨骼肌重鏈蛋白和線粒體蛋白合成速率的減低也導致了蛋白質合成的逐漸下降。泛素-蛋白酶體系統(UPS)通常降解受損變性蛋白、短壽命的調控蛋白等，當UPS功能衰退時，機體通過自體吞噬降解蛋白聚集，而自體吞噬的作用也隨著年齡的增加逐漸衰退，這會導致脂褐質，蛋白聚集的沉積及線粒體的損傷〔28〕。

4 治療及預防策略

4.1 抗阻力訓練 有氧運動是一項最簡單，最可行，最廉價的對抗骨骼肌減少癥的發展和功能退化的方法。研究顯示抗阻力訓練不僅對肌肉生理有益，而且能夠減輕炎癥反應，增加線粒體功能，改善肌源性信號和雪旺細胞活性〔29，30〕。Janssen等〔31〕報道患骨骼肌減少癥者的SMI值與老年人個人護理或處理日常家務的能力密切相關。Lepretre等〔32〕研究發現有氧間隔訓練，即在中等有氧環境與高濃度氧環境下交替鍛煉一定時間，可以作為肌減少癥者的有氧訓練計劃。美國運動醫學學院和美國心臟病協會〔33〕提出每周非連續性重復訓練每日持續20～30 min對于增加肌肉的力量和大小是最合適的訓練強度。盡管老年人堅持每日規律的訓練，但年齡相關的肌肉功能與力量的降低與久坐的年輕受試者組峰值功率(1.3% vs 1.2%)和力量(0.6% vs 0.5%)相差并不大。這些數據說明也許老年人僅靠訓練并不足以減緩肌肉丟失的速度，不幸的是，現在還沒有縱向的數據比較長期鍛煉的老年人與久坐的年輕人骨骼肌肌纖維的數量和質量的變化，所以現在也不能認為僅靠長期鍛煉就能延緩或逆轉骨骼肌減少癥的進程〔28〕。有學者致力于將抗阻力訓練與提高肌肉蛋白相結合以達到減緩肌減少癥進程的目的，這或許比單純抗阻力訓練或增加營養攝入更加有效。

4.2 飲食與營養的攝入 Rand等〔34〕在一項Meta分析中估算正常成人蛋白攝入量為0.66～0.83 g·kg-1·d-1。但是隨著年齡的增長，身體成分及肌肉相關的蛋白質代謝發生了改變，這也使得老年人與年輕人蛋白質與氨基酸的攝入要求發生變化。Evans〔35〕表明健康獨立生活的老年人蛋白膳食許可量推薦為0.8 g·kg-1·d-1。Paddon-Jones等〔36〕推薦每餐攝入25～30 g高質量蛋白以最大程度促進肌肉蛋白合成，一項隨訪澳大利亞老年女性5年的研究〔37〕證實基本的蛋白質攝入與全身瘦體重、四肢骨骼肌和上臂的肌肉面積呈正相關。維生素(V)D在老年人骨骼肌減少癥進展的過程中的角色仍存在爭議。有研究表明VD受體(VDR)的基因多態性與肌減少癥的發生有關，補充VD能夠降低老年人跌倒的比率，這與血中高水平的25-羥基VD減少身體的擺動，提高身體的平衡能力有關〔38〕。VE通過清除ROS和增加細胞抗氧化的能力以減少氧化損害。一項前瞻性研究〔39〕證實VE的水平與膝蓋擴展強度和身體活動能力有正向相關性，并發現γ-生育酚水平與肌肉力量有很強的相關性。 其他一些學者在相關研究中提到VE、VD、VC、類胡蘿卜素等與膝關節的伸展能力，身體活動能力的增加呈正相關，但攝入這些營養成分是否真的與減緩肌減少癥密切相關還需更多的大規模的臨床研究調查。

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〔2015-12-27修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

天津市衛生行業重點攻關項目(15KG132)

1 天津市第一中心醫院國際診療中心

卞愛琳(1967-)，女，碩士，主任醫師，主要從事老年內分泌疾病、糖尿病及心血管疾病的臨床診治、臨床營養及保健研究。

崔亞萌(1990-)，女，碩士，主要從事老年心血管疾病及老年營養保健研究。

R322.7+4

A

1005-9202(2017)07-1815-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.105