超聲造影在肝硬化基礎上不典型增生結節鑒別診斷中的研究進展

林志光，王靜

煙臺傳染病醫院 超聲醫學科，山東煙臺 264000

超聲造影在肝硬化基礎上不典型增生結節鑒別診斷中的研究進展

林志光，王靜

煙臺傳染病醫院 超聲醫學科，山東煙臺 264000

超聲造影作為近年來不斷發展的新技術，因其無輻射、無明顯毒副作用、易于操作等優點，而廣泛應用于臨床診斷中，其在肝臟疾病的診斷與鑒別診斷中的作用已得到大家的一致認可。本文首先介紹超聲造影的病理基礎及其造影方法，然后將肝硬化基礎上不典型增生結節與肝癌及再生結節的鑒別診斷中超聲造影的應用進展進行了綜述，主要包括Kupffer期成像、超聲造影以及其他增強影像技術。文章的最后，說明了超聲造影對肝硬化基礎上不典型增生結節鑒別診斷的重要性。

超聲造影；增生性結節；肝硬化；鑒別診斷；病理基礎

引言

肝硬化是諸多慢性肝病進程中的一個階段，它是因一種或多種疾病長期或反復作用而形成的彌漫性肝損害，在病理組織學上以廣泛的肝細胞壞死和殘存肝細胞結節性再生為特征。在多種致癌因子的作用下，肝硬化可經過再生結節（Regenerative Nodules，RN）、低度不典型增生結節（Low Grade Dysplastic Nodules，LGDN）、高度不典型增生結節（High Grade Dysplastic Nodules，HGDN）、早期肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）4個階段，最終發展為典型HCC，甚至是遠處轉移[1-3]。LGDN和HGDN被認為是HCC的癌前病變[4]，約有63%的HGDN最終發展為HCC[5]。早期發現DN并給予適當的治療，有可能阻斷HCC的發生，從而降低HCC的發生率，因此，及時有效的對DN做出鑒別診斷具有重要的臨床意義。超聲造影（Contrast-Enhanced Ultrasound，CEUS）作為近年來不斷發展的新技術[6-7]，能夠實時顯示肝臟結節的血流灌注特征，并且它具有無輻射、無明顯毒副作用、易于操作等優點，所以在肝臟局灶性結節（Focal Liver Lesions，FLL）診斷中的作用已得到廣泛認可[8-10]，本文就近年來有關CEUS對肝硬化基礎上DN鑒別診斷的作用進行綜述。

1 病理基礎與造影方法

眾所周知，HCC的形成是一個多階段的過程[11-12]。從RN到HCC的進展過程中伴隨著兩方面的重要改變[11]。

（1） 進行性的細胞形態和功能變化。RN一般直徑較小，無明顯的結構異型性，結節內含正常的肝細胞及膽小管結構，周圍被纖維組織所包繞。DN直徑較RN大，無真正包膜形成，其結構組成與周圍肝組織相比，具有核質比有一定程度的增加、條索狀結構更加明顯、細胞質著色增加、假腺體形成等特點。HGDN細胞異型性程度較LGDN明顯。

（2）結節內血供的動態變化。一般來說，RN同周圍肝實質血供類似，從LGDN開始，肝動脈和門靜脈供血逐漸減少，到HGDN出現異常動脈供血，并逐漸增多，最終進展至中分化HCC時，完全由異常肝動脈供血。其中肝內結節的血流變化特征，是影像學上早期發現和鑒別病變性質以及評估預后的病理生理基礎。

由于腫瘤新生血管的生成對肝臟結節性質的轉化和肝癌的持續生長都起到了重要作用，而CEUS技術正是利用RN向HCC進展過程中結節的血供不斷發生變化這一特點，通過肘靜脈團注第二代超聲造影劑（如Sonovue[12]），在低機械指數造影模式下，連續實時觀察病灶的動態灌注過程，從而記錄肝臟結節在不同時相的實時血流動力學信息及回聲情況，根據不同性質病灶的超聲造影增強模式和特征的差異，對肝臟局灶性結節做出定性診斷，其準確率高于常規超聲[13]。

2 CEUS在DN與HCC鑒別診斷中的應用

CEUS定性診斷肝臟結節須通過3個時相的影像表現及變化，綜合分析，3個時相分別為：① 動脈期：從注射造影劑10～20 s至30～45 s；② 門靜脈期：注射后30～45 s至120 s；③ 延遲期：注射后121 s至微泡消失。

2.1 D N與典型H C C的鑒別診斷

DN屬于HCC的癌前病變，增強表現復雜多樣，可呈現良性或惡性FLLs的增強模式，與組織的分化程度有關。通常來說，DN在CEUS中表現為動脈期低增強，門脈期和延遲期與周圍正常肝實質同步等增強[14]。典型HCC主要由異常動脈供血，基本無正常肝動脈和門靜脈參與供血。美國肝病研究協會、歐洲肝臟研究協會、亞太肝臟研究協會和日本肝病協會的指南，均推薦動脈期高增強伴隨門脈期和延遲期的消退作為典型HCC的增強模式[15]，這種影像學特征對診斷肝癌具有高度特異性，有研究表明，利用典型HCC的增強模式可得到＞95%的陽性預測值[16]。通過以上DN和典型HCC在CEUS中不同時相的增強模式，可將一部分DN和HCC區別開來。

2.2 D N與不典型H C C的鑒別診斷

不典型HCC多為早期高分化，此時異常動脈供血尚未完全形成，仍存在正常肝動脈和門靜脈供血，這種血供特點導致HCC在CEUS中不典型增強模式的出現。Martie等[17]研究表明，69.3%的HCC在CEUS中出現典型增強模式，且結節越小，典型增強模式出現的概率越低[17-18]。因此無動脈期高增強的結節不能完全排除HCC可能，Forner等[19]的研究也證實了這點。另外，延遲期無消退是不典型增強模式的又一表現，正是因為HCC不典型增強模式的出現增加了DN與HCC鑒別的難度，DN與不典型HCC的鑒別也一直是我們在臨床工作中面臨的挑戰。

Giorgio等[20]研究發現，早期HCC在CEUS中多表現為動脈期不均勻、網狀的高增強（12/14），其鑒別早期HCC的敏感性和特異性分別為85.7%和96.1%，因此通過動脈期血管增強方式的不同，CEUS可準確的鑒別DN和早期不典型HCC。另外，Shin等[21]研究表明，90.9%（10/11）的EdmondsonⅠ期HCC表現為動脈期網狀高增強，其與DN的動脈期增強方式具有顯著性統計學差異（P＜0.001）。以上研究結果均提示我們CEUS能夠為DN與不典型HCC的鑒別提供重要依據。

2.3 K u p f f e r期成像用于鑒別D N與H C C

近年來研究發現，99%的第二代超聲造影劑Sonazoid可以被肝臟網狀內皮系統的Kupffer細胞攝取[22]，利用Sonazoid造影劑來進行CEUS，不僅可獲得常規的動脈期、門靜脈期和延遲期成像，在注射造影劑10 min后，還可獲得典型的稱之為Kupffer期成像或后血管期成像。由于不同性質結節其Kupffer細胞含量是不同的，癌組織中Kupffer細胞數量明顯低于非癌組織，且組織分化程度越差，Kupffer細胞含量越低[23]。正常肝實質和良性結節在Kupffer期表現為增強，而惡性結節因為含有較少或無Kupffer細胞，而表現為造影劑缺失。因此我們可以通過Kupffer期成像，或聯合血管期成像進一步鑒別DN與HCC。

Sugimoto等[24]通過分析不同結節的Kupffer期分級評分發現，低分化HCC明顯高于中高分化HCC，中低分化HCC明顯高于DN，而高分化HCC和DN的分級評分沒有統計學差異。Suzuki等[25]研究證實，動脈期低增強聯合Kupffer期等增強用于診斷早期高分化HCC，其敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值可分別達到60.0%、90.9%、85.7%和71.4%，但文章并沒有對動脈期聯合Kupffer期成像用于鑒別高分化HCC和DN做進一步研究。通過以上研究我們不難發現，Kupffer期成像對鑒別不同分化程度的HCC有一定意義，但其用于鑒別DN和高分化HCC的研究報道還較少，尚需要進一步的研究去證實。

通過DN和HCC在CEUS中的不同表現可將二者部分區別開來，然而還有一部分HGDN具有更明顯的組織學異型性和惡性改變，異常動脈供血增多，正常肝動脈和門靜脈供血減少，這就導致DN和一部分早期高分化HCC在CEUS中的表現相似。單純通過影像學檢查不能對這類結節進行鑒別，有時即便利用組織穿刺活檢也未必能明確診斷。在臨床實踐中，對于這種診斷不明的DN我們應按照HCC進行治療，因為Borzio等[5]的研究表明約有63%的HGDN可最終發展為HCC。

3 CEUS在DN與RN鑒別診斷中的應用

一般來說，RN的血供組成同周圍正常肝實質相似，無明顯的異常供血，因此多數RN在CEUS中與肝實質同時增強，3期均為等增強，少數較大的病灶動脈期增強稍晚于肝實質，增強水平稍低，門靜脈期及延遲期為等增強。Wu等[26]通過對102例病理證實為RN的病灶進行CEUS發現，95.1%（97/102）的RN在動脈期表現為延遲或同步增強，4.9%（5/102）表現為輕微增強；26.5%的RN（27/102）在門靜脈期和延遲期表現為消退，73.5%（75/102）表現為無消退。RN和DN作為肝硬化基礎上肝細胞變性、壞死、再生形成的良性結節，目前針對二者進行系統鑒別診斷的研究報道還較少。

Numata等[27]通過分析6例HGDN和13例RN在CEUS中動脈期增強模式及血管分布發現，6例HGDN均表現為動脈期低增強和周邊型的血管分布；92.3%（12/13）的RN表現為動脈期低增強和中央型的血管分布，7.7%（1/13）的RN為高增強伴隨著中央型血管分布。由此得出結論：在CEUS中動脈期表現為中央型血管分布的結節可診斷為RN，其診斷的敏感度、特異度和準確度分別為100%、97.8%和98.0%。雖然本研究證實CEUS中動脈期血管分布特點可用于鑒別DN和RN，但是上述研究中樣本例數較少，仍需要大規模研究去證實其在DN和RN鑒別診斷中的價值。

另外，劉怡彬等[28]通過對病理證實為肝硬化背景下增生結節（18例）、不典型增生結節（30例）進行CEUS發現，增生結節造影模式呈三期等增強，不典型增生結節增強模式較為多樣；造影的定量參數隨病程進展峰值強度逐漸增強、達峰時間及平均渡越時間逐漸縮短，而局部血容量、局部血流量在造影不同時相呈現不同特點。其中造影模式動脈期、延遲期表現、延遲期局部血流量差異有統計學意義（P＜0.05）。因此通過結合CEUS三期增強模式及CEUS定量參數，可以為肝硬化基礎上增生結節、不典型增生結節的鑒別提供依據。

4 其他增強影像對DN鑒別的價值

隨著肝硬化病程的進展，DN（尤其是HGDN）的血供組成不斷發生變化，因此其在CEUS中的表現復雜多樣，單純依靠CEUS對所有DN做出鑒別是不可能的，需要結合其他影像學檢查來提高鑒別診斷率。近年來的研究表明，MRI對DN的鑒別診斷是有一定價值的。Hwang等[29]通過對53例患者（病理證實為高中分化HCC 25例、DN 31例）進行增強MRI檢查發現，T2加權、彌散加權成像高信號和門靜脈期低信號對于鑒別高中分化HCC與DN均具有統計學意義（P＜0.05），且彌散加權成像的敏感度高于T2加權（72.0%對40.0%）。Li等[30]通過研究證實磁敏感加權成像結合HCC進展過程中內生鐵含量減少，能夠為HCC與DN鑒別提供有價值的信息。除以上兩篇研究報道外，還有許多相關研究也證實了不同MRI成像技術在DN鑒別診斷中的重要作用。

5 CEUS的優缺點及展望

CEUS是繼灰階及彩色多普勒超聲之后，超聲成像技術的又一革命性創新。目前，肝臟CEUS不僅應用于肝臟局灶結節的定性診斷，在術中定位、術后療效評價和隨訪觀察等方面也發揮不可或缺的作用。CEUS檢查操作簡便，相比CT和MRI具有以下優點[30-31]：CEUS劑無輻射、無心臟和肝腎毒性、不良反應少，可在一次造影過程中多次注射造影劑，重復觀察病灶的增強模式；可實時動態觀察組織的強化過程，更直觀、有效地反映正常組織和病灶內的血流動力學變化；價格相對便宜，患者耐受性好。但是CEUS檢查有一定局限性[31-32]，造影結果準確性依賴于操作者經驗及熟練程度；另外對于特殊部位的病灶（比如靠近肝臟膈頂部或距離腹壁較遠），尤其是肥胖患者，易受呼吸及腸道氣體干擾導致病灶顯示不清；此外一次造影過程很難對肝臟多發病灶做出全面評價。雖然CEUS在臨床應用中有一定局限性，但這些不足之處均可以通過聯合其他影像學檢查得以解決。

總之，隨著超聲技術的逐步發展及新型超聲造影劑的臨床應用，CEUS將為DN的診斷和鑒別診斷提供更多有意義的新途徑。

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本文編輯 王婷

Research Advances of Contrast-Enhanced Ultrasound in Differential Diagnosis of Dysplastic Nodules in Cirrhotic Liver

L I N Z h i-g u a n g, WA N G J i n g
Department of Ultrasound Medicine, Infectious Disease Hospital of Yantai, Yantai Shandong 264000, China

As a constantly developing technology, contrast-enhanced ultrasound (CEUS) is widely used in clinical diagnosis in recent years. There are a lot of advantages of CEUS, such as no radiation, no obvious side effects, easy to operate and so on. The role of CEUS in the diagnosis and differential diagnosis of liver disease have been

unanimous recognition at present. Firstly, the pathological basis and methods of CEUS were introduced in this paper. Then the application progress of CEUS when it was used in the differential diagnosis between dysplastic nodules and hepatocellular carcinoma, regenerative nodules in hepatic cirrhosis was summarized. Thay were Kupffer phase imaging, contrastenhanced ultrasound and other enhancements imaging techniques. These reviews shown that CEUS played an important role in the differential diagnosis of dysplastic nodules in hepatic cirrhosis.

contrast-enhanced ultrasound; dysplastic nodules; cirrhosis; differential diagnosis; pathological basis

R735.7

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2017.07.027

1674-1633(2017)07-0097-04

2016-11-21

2016-12-08

林志光，副主任醫師，主要研究方向為肝臟超聲診斷及介入治療。

通訊作者郵箱：gzl1066@126.com