腦小血管病認知功能障礙的研究進展

650031云南省交通中心醫院

腦小血管病的定義

腦小血管的定義并不統一。腦小血管對腦功能的維持有十分重要的作用，它構成了腦組織血供的基本單位。腦小血管是指腦的小動脈(直徑40～200 μm)和小穿支動脈、毛細血管及小靜脈。腦小血管主要作用是細胞間液及細胞內液與血管內液體間的交換，血液營養物質的輸送及腦血流量的調節等。腦小動脈包括兩種，一種是軟腦膜動脈分支，另一種是腦底部大動脈發出的供應基底核團、丘腦等腦深部組織的深穿支動脈。腦小血管病是指主要累及顱內小血管的一組疾病，是一類基于神經解剖學角度定義的血管性疾病的總稱，泛指各小血管病變所導致的臨床表現綜合征。腦小血管病影像學特征主要表現為腔隙性梗死(LI)、腦白質病變(WML)、腦微出血(CMB)、腦萎縮及血管周圍間隙擴大(EPVS)，上述病變可單獨或同時存在。腦小血管病主要臨床為各種腔隙綜合征、靜灶腔隙性腦梗死、癡呆和血管性認知障礙。腦小血管病的臨床分類包括腦淀粉樣血管病、腔隙綜合征、伴皮質下腦梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)和其他較少見的腦血管病。患者可以出現局灶性神經功能缺損、步態平衡障礙、認知功能障礙、抑郁情緒、大小便障礙，并最終發展為全面的日常生活能力下降。

腦小血管病的危險因素

腦小血管病的常見危險因素包括高齡、原發性高血壓及糖尿病[1]，此外，直立性低血壓也可能是腦小血管病的一個危險因素[2]。此外，性別、血脂、同型半胱氨酸(HCY)、尿酸(UA)、血清堿性磷酸酶(ALP)也被認為是腦小血管病的危險因素。有學者認為，吸煙、飲酒、遺傳因素、D-二聚體、C反應蛋白等也可能是腦小血管病的危險因素。

高齡是腦小血管病的重要危險因素之一。腦小血管管壁損害是人衰老過程中必然的現象，高齡是動脈粥樣硬化性及淀粉樣變腦小血管病發病的重要危險因素。研究發現≥65歲的老年人為腦小血管病的高發人群[3]，隨著年齡增長，老年人腦血管可發生顯著變化，包括腦小動脈的迂曲變形、小靜脈的減少、腦血流量的減少或膠原變性。

腦是高血壓病靶器官之一，長期高血壓可以引起微動脈瘤、動脈中層退變以及腦微小動脈透明變性。無論是腦小血管病變還是腦大血管病變，高血壓都是重要危險因素。在高血壓患者，由于機體長期處于高血壓狀態，腦內小血管會發生變形、硬化，導致小血管的自動調節功能障礙，使血液灌流受到不同程度影響，導致腦組織缺血、缺氧[4]。研究表明，高血壓與腦小血管病各型都緊密相關，并且血壓水平與腦部損害的嚴重程度呈正相關[5]。

糖尿病不但會引起大血管病變，還可以引發小血管病變，是腦小血管病的重要危險因素。Cloonan等研究發現，糖化血紅蛋白通過損傷血管內皮細胞促使腦白質疏松(LA)形成，糖化血紅蛋白值與LA呈明顯的相關性[6]。

腦小血管病的可能發病機制

腦小血管病的發病機制迄今尚未完全明了。推測腦小血管病變可能是在各種危險因素和遺傳因素等的共同作用下發生的，導致出現各種臨床癥狀。在各種推測的機制中，內皮細胞功能障礙、血腦屏障(BBB)通透性增加、淀粉樣β蛋白(Aβ)沉積、缺血和低灌注損傷以及遺傳因素被人們所熟知。但這些機制并不單獨存在，它們相互作用、相互影響，共同導致了腦小血管病的發生。

內皮細胞功能障礙可導致腦血管的調節功能障礙。Topakian等研究顯示，內皮細胞功能障礙可使損傷血管和血流量自動調節能力下降，而導致組織損害[7]。內皮細胞損傷還可能導致血腦屏障通透性增加。當血管內皮細胞出現功能障礙時，在通常情況下不能通過血腦屏障的血漿成分進入腦實質和組織間隙，血腦屏障的通透性異常改變可導致小血管管壁增厚、小血管結構改變、管周水腫、血管周圍間隙增大、纖維素樣壞死，從而導致腦小血管病的影像學常見表現，如無癥狀性腔隙性腦梗死、微出血、血管周圍間隙增大、腦白質病變等。淀粉樣β蛋白在腦內血管的沉積可導致腦淀粉樣血管病。在疾病早期，CAA可引起血管壁變厚、管腔內徑縮小，隨著Aβ的不斷沉積，血管壁變薄、管腔膨脹。CAA可導致腦出血和腦缺血。低灌注和缺血可能是腦小血管病的主要發病機制，此與腦小動脈的解剖學特性有關。腦小動脈大多為終末動脈，無終支吻合動脈形成，其供血區很容易出現低灌注和缺血性損傷。

腦小血管病與腔隙性腦梗死

腔隙性腦梗死與腦小血管病緊密相關，但又有不同。腔隙性腦梗死，通常是指直徑＜15 mm的小的皮層下的缺血性梗死，常見于基底節、丘腦、內囊、放射冠和腦干的單個腦穿通動脈的供血區。腔隙性腦梗死是一組由多種不同病因(血栓性動脈病、栓塞性阻塞和其他原因導致小動脈閉塞)所導致的小血管動脈疾病，臨床表現為腔隙綜合征之一：單純感覺綜合征、單純運動偏癱、感覺運動綜合征、共濟失調性偏癱和構音障礙-手笨拙綜合征[8]。腔隙性腦梗死多見于糖尿病和高血壓的患者。腦小血管病名稱包含了影響到腦小血管的所有病理過程，不僅包括小動脈和微動脈，也包括了毛細血管和小靜脈。腦小血管病影像學可有腦白質疏松的表現，腔隙性腦梗死沒有。在腔隙性腦梗死與腦小血管中共同存在腦內微出血這一影像學現象。因此，腔隙性腦梗死僅構成腦小血管病中的一部分，并不等于腦小血管病。

腦小血管病的神經影像學特點

腦小血管病的神經影像學可表現為腦白質高信號、腔隙性腦梗死和腦微出血、血管周圍間隙擴大和腦萎縮，上述表現可單獨或同時存在。

腦白質高信號又稱腦白質疏松，與腔隙性腦梗死往往并存，影像學形態多為圓形腦白質病變，病變多位于皮質下和或側腦室旁，其次是腦干和小腦白質，雙側基本對稱。在磁共振T2WI和液體衰減反轉恢復序列(FLAIR)上呈高信號及稍高信號；T1WI序列上呈等或偏低信號，但明顯高于腦脊液信號；DWI呈等信號；CT上為低密度改變。

腔隙性梗死的影像學表現：腔隙性腦梗死病灶影像學形態多表現為卵圓形、圓形或管狀，大小在3～15 mm，多存在于皮質-皮質下、基底節、丘腦、腦干和小腦。病灶＜3 mm者，很可能是擴大的血管周圍間隙。在T1WI和Flair序列上呈低信號，邊緣多有高信號，T2WI序列上呈高信號，DWI序列上呈等/低信號，T2*-weighted GRE呈等信號。新發皮質下小梗死在磁共振彌散加權成像(DWI)上為高信號，ADC圖為低信號。

腦微出血的影像學表現：腦微出血又稱點狀出血，是由于腦內皮層下或基底節區微血管破裂所致，出血后血液裂解成分(含鐵血黃素、脫氧血紅蛋白和鐵蛋白)在微血管周圍沉積。影像學形態多表現為圓形或卵圓形、邊界清晰、大小2～5 mm或2～10 mm。在磁共振T2WI上低信號缺失，梯度回波序列T2加權核磁共振(GRE-T2)和磁化率加權成像(SWI)上表現為直徑約2～10 mm、小灶樣、圓形、斑點狀、性質均一的低信號或信號缺失，而T1WI、T2WI、FLAIR和DWI上為等信號，周圍無組織水腫。

血管周圍間隙擴大：血管周圍間隙常見于雙側基地節區，表現為斑點狀、類圓形信號影，在MRI的各種成像序列上的信號近似于腦脊液，T1WI序列上呈低信號，T2WI序列上呈高信號，Flair序列上呈低信號，邊界清楚。

腦萎縮：MRI顯示腦回縮小，腦溝、裂增寬、加深，硬膜下間隙增寬，這一影像學改變呈對稱或不對稱分布，可為皮質性質萎縮、單獨小腦萎縮或全腦萎縮，可見于包括腦萎縮在內的多種疾病。

腦小血管病相關的臨床表現

大多數腦小血管病患者很長一段時間表現為亞臨床癥狀。腦小血管病臨床表現多樣，包括無癥狀性腦血管病(靜灶腔隙性腦梗死、腦微出血和部分腦白質疏松)、各類腔隙綜合征和血管性認知功能障礙及血管性癡呆。患者癥狀的有無和多少取決于病灶的部位、程度及數量等。腦小血管病引發的認知功能障礙常常表現為逐漸進展的認知、人格、情感和行為障礙。發生在殼核或蒼白球的腔隙性腦梗死多與患者記憶力下降相關；發生在丘腦的腔隙性腦梗死會導致患者簡易智能(MMSE)以及速度和運動協調評分下降，多表現為執行功能障礙和速度及運動控制障礙，由于執行功能障礙導致患者對日常生活處理能力下降。行為癥狀表現為抑郁、淡漠及情緒不穩。大量腦白質損害時，患者多會出現步態平衡障礙、認知功能減退、精神情感改變和尿失禁等癥狀。

腦小血管病的治療

腦小血管病的發病呈逐年上升趨勢，且起病隱匿，不僅在老年人中非常常見，在輕度認知障礙患者和健康成人中也比較常見。但是目前腦小血管病的治療比較困難，治療認知障礙主要包括減緩疾病進展、改善認知和情感、精神行為的對癥治療。患有腦小血管病的患者大多存在部分神經血管單元和血腦屏障的破壞，因此臨床上抗凝、溶栓治療的效果受到局限，發生出血性轉換的風險也有所增大。在臨床實踐中，應遵循指南的基本治療原則對腦小血管病進行早期干預，即控制腦血管病危險因素，抗血小板及他汀類藥物的應用等。有研究發現[9-12]，控制血壓及應用他汀類藥物能有效地遏制腦小血管病的發生、發展。

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