去鐵胺治療重型β-地中海貧血患兒的療效及不良反應分析

黃春生，陳國華

(廣東省惠州市第一人民醫院，廣東 惠州 516000)

去鐵胺治療重型β-地中海貧血患兒的療效及不良反應分析

黃春生，陳國華

(廣東省惠州市第一人民醫院，廣東 惠州 516000)

目的 研究去鐵胺(DFO)治療重型β-地中海貧血患兒持續每天使用的祛鐵效果及不良反應。方法2014年1月至2015年1月于廣東省惠州市第一人民醫院住院治療的70例重型β-地中海貧血患者，根據隨機數表法分為試驗組35例，對照組35例。當血清鐵蛋白(SF)>1 000μg/L時開始祛鐵，所有患兒均給予DFO治療，實驗組患兒每日持續使用去鐵胺，對照組每隔1天使用1次去鐵胺。對于患者可能出現的眼部不良反應進行評估及眼科專科檢查。連續治療12個月，每12周進行一次血清血蛋白檢查、去鐵胺劑量的調整及視力評估。比較給藥前后的鐵負荷變化及眼部不良反應情況。結果治療前兩組SF、尿鐵排泄量(UIE)水平差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組治療3個月、6個月、9個月及12個月的SF相比，試驗組明顯低于對照組(t值分別為4.357、6.183、5.146、6.002，均P<0.05)；UIE相比，試驗組明顯高于對照組，且差異均具有統計學意義(t值分別為3.713、4.262、6.113、4.002，均P<0.05)。不良反應情況：治療組治療6個月出現3例視力模糊，治療后12個月其中1例顏色視力受損(色覺障礙)，1例視野缺損伴有盲點，1例角膜濁斑，另有5例出現視力下降，無視力喪失情況；不良反應率達22.9%；對照組治療12個月出現2例視力下降，不良反應率為8.6%，兩組眼睛不良反應差異具有統計學意義(χ2=4.20，P<0.05)。結論去鐵胺對重型β-地中海貧血患兒的持續治療優于間歇治療，并且有顯著的祛鐵效果，其眼部不良反應較高，需要得到臨床醫生的注意，適時適當服藥或停藥，改善患者的生存質量。

重型β-地中海貧血；去鐵胺；療效；不良反應

地中海貧血是人類常見的單基因遺傳病，輕者與正常人無異，重者須依賴輸血維持生命。長期輸血會造成鐵超負荷，鐵超負荷是重型β-地中海貧血患者致殘、致死的首要原因。去鐵胺(DFO)自從20世紀60年代應用于地中海貧血的治療，2007年國際地中海貧血協會祛鐵指南將DFO用作祛鐵的一線用藥，DFO已經成為目前臨床應用最為廣泛并且最有效的藥物[1]。國內外有研究對不同劑量DFO間歇治療重型β-地中海貧血患者的療效進行了分析[2-3]，但并未對持續使用DFO的療效進行相關研究，故本研究旨在對去鐵胺(DFO)治療重型β-地中海貧血患兒持續每天使用的祛鐵效果及不良反應進行分析，指導患者更加及時祛鐵及改善各種臟器的鐵沉積，改善患者的生活質量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年1月至2015年1月于廣東省惠州市第一人民醫院住院治療的重型β-地中海貧血患者作為研究對象。納入標準：①根據臨床特點、實驗室檢查，結合陽性家族史，確診為重型β-地中海貧血患者，血清鐵蛋白含量>1 000μg/L；②患者年齡3～14歲；③患者均建立完善的病歷檔案；④患者意識清楚，無任何精神性疾病及其他交流障礙；⑤患者法定監護人均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①存在眼部異常癥狀的患者；②患有感染、肝炎或肝損害的患者；③缺乏維生素C的患者。共納入符合標準的患者70例，男31例，女39例，平均年齡(10.1±3.6)歲。根據隨機數字表法分為試驗組35例，對照組35例，試驗組患兒每日持續使用DFO，對照組間斷使用DFO。該研究經過醫院倫理委員會審批同意。

1.2 給藥方法

由臨床醫生、眼科醫生、護士等組成的專業小組負責70例重型β-地中海貧血患兒的檢查分析。病人接受10～20次紅細胞輸注，當鐵負荷過重，即血清鐵蛋白(SF)>1 000ug/L時開始祛鐵，所有患兒均給予DFO(瑞士Novartis公司生產)治療，按DFO與SF濃度關系給藥，SF<2 000μg/L時給藥劑量為25mg·kg-1·d-1，當2 000ug/L≤SF<3 000μg/L時為35mg·kg-1·d-1，當SF>3 000μg/L時為55mg·kg-1·d-1。根據SF水平每12周調整DFO的用量。試驗組患兒每日持續使用去鐵胺；對照組每隔1天使用1次。均通過便攜式輸液泵皮下注射，晚間持續8～12小時，連續治療12個月。

1.3 觀察指標

兩組于治療前及治療后3個月、6個月、9個月、12個月分別檢測SF及尿鐵排泄量(UIE)。對于患者可能出現的眼部不良反應癥狀如視力模糊、視力下降、視力喪失等情況，請患兒及其家屬進行問卷評估。定期對患兒進行眼科專科檢查，評估患兒是否患有顏色視力受損、夜盲、視野缺損、盲點、視網膜病、視神經炎、白內障、角膜混濁等，每12周進行1次評估及檢查。連續觀察12個月，比較給藥前后的鐵負荷變化及眼部不良反應情況。

1.4 樣本采集

1.4.1 血液采集

采集患者早晨空腹血，離心取血清-20℃冰箱備檢，集中一次采用Access化學發光儀(美國Beckman公司)測定分析患者治療前后SF含量。

1.4.2 尿液采集

收集患兒24h尿液，標志尿量及體重，不使用防腐劑，用以分析UIE。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0進行統計學分析，計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患兒的一般資料

兩組患兒在年齡、性別等一般資料方面差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 患兒的一般資料

2.2 患兒治療前、治療后3、6、9、12個月血清鐵蛋白水平的比較

治療前SF水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療3個月、6個月、9個月及12個月的SF相比，試驗組明顯低于對照組(t值分別為4.357、6.183、5.146、6.002，均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療前、治療后3、6、9、12個月SF水平的比較

2.3 兩組患兒治療前、治療后3、6、9、12個月尿鐵排泄量水平的比較

治療前UIE水平差異均無統計學意義(P>0.05)，治療3個月、6個月、9個月及12個月試驗組UIE明顯高于對照組，且差異均具有統計學意義(t值分別為3.713、4.262、6.113、4.002，均P<0.05)，見表3。

表3 患兒治療前、治療后3、6、9、12個月尿鐵排泄量水平的比較

2.4 治療后眼部不良反應發生情況

試驗組治療6個月出現3例視力模糊；治療后12個月1例顏色視力受損(色覺障礙)，1例視野缺損伴有盲點，1例角膜濁斑，另有5例出現視力下降的現象，無視力喪失情況，不良反應率達22.9%；對照組治療12個月出現2例視力下降，不良反應率為8.6%。兩組眼睛不良反應差異具有統計學意義(χ2=4.20，P<0.05)。

3 討論

3.1 重型β-地中海貧血患的鐵負荷情況

重型β-地中海貧血患者骨髓紅系造血活躍，腸道受刺激后會加大鐵的吸收，再加上患者需要長期進行輸血治療，所以會出現體內鐵負荷過多[4]。人體內多余的鐵會以含鐵血黃素的形式在心臟、肝臟以及內分泌器官中沉積，出現器官的損害[5]。機體鐵負荷狀況最簡單的反應方法就是在排除感染、肝炎或肝損害及維生素C缺乏等因素后，檢測人體內的血清鐵蛋白含量。SF水平能客觀的反應人體內鐵負荷的情況，肝臟鐵是反映人體Fe的直接指標，但是由于技術問題不適宜應用。本研究采用尿鐵含量，DFO化學成分為甲磺酸去鐵胺，有研究顯示其可與鐵離子特異性結合，形成大分子鐵胺復合物，從尿及糞便中排出。

3.2 持續使用去鐵胺治療重型β-地中海貧血患兒的療效

規范性長期輸血和去鐵治療是重型β-地中海貧血最主要的治療方法，目前臨床上應用的鐵螯合劑主要包括去DFO、去鐵酮(DFP，L1)和地拉羅司(DFX，ICL670)。去鐵酮是一種口服去鐵劑，由于其在臨床的使用時間短，長期療效及安全性尚有爭議，有待進一步觀察研究[6]。在本研究中采用的是去鐵胺治療重型β-地中海貧血患兒持續每天使用祛鐵的療效。本文研究結果顯示，治療3個月、6個月、9個月及12個月的SF相比，試驗組明顯低于對照組(均P<0.05)，治療3個月、6個月、9個月及12個月試驗組UIE明顯高于對照組(均P<0.05)，與李惠麗等[7]研究結果基本一致，由此可見，DFO對重型β-地中海貧血患兒的持續治療優于間歇治療，并且有顯著的祛鐵效果。

3.3 不良反應情況

DFO短期使用偶見過敏反應，長期使用可致眼部的不良反應，視力模糊，視力下降，視力喪失，視覺敏感度降低、顏色視力受損(色覺障礙)，夜盲(夜盲癥)，視野缺損，盲點，視網膜病(視網膜色素退化)，視神經炎，白內障(晶狀體渾濁)，角膜濁斑等都是去鐵胺的眼部不良反應，重型β-地中海貧血患兒持續每天使用DFO祛鐵需對視力進行評估，本研究顯示，眼部不良反應率達22.9%，這些眼部不良反應需要得到患兒及臨床醫生的注意。除了注意患者眼部的不良反應，也需注意患者聽力、骨等方面的生長情況[8]，定期進行專科檢查。之前，由于本實驗人員的問題未進行相關檢查，會在今后進一步做相關研究。

綜上所述，去鐵胺對重型β-地中海貧血患兒的持續治療優于間歇治療，并且有顯著的祛鐵效果，但其眼部不良反應相對較高，需要適時適當的時機停藥或再服藥，改善患者的生存質量。

[1]于春藍,劉容容,賴永榕,等.廣西重型 β-地中海貧血HBS1L-MYB基因多態性與胎兒血紅蛋白的相關性研究[J].廣西醫藥,2015,37(5):364-3665.

[2]Rashid M, Karimi M. Compliance of deferoxamine injection in beta-thalassaemia major patients in Iran[J]. Transfusion Medicine,2012,22(22):104-107.

[3]陸倩倩,楊高暉,賴永榕,等.304例重型β-地中海貧血鐵過載狀況臨床分析[J].廣西醫科大學,2015,32(3):1003-1005.

[4]Ibrahim Aslan, Duran canatan, Nihal Balta,etal. Bone-Mineral Density in Thalassemia Major Patients from Antalya, Turkey[J].International Journal of Endocrinology,2012,2012(4):271-272.

[5]Olivieri N F, Saunthararajah Y, Thayalasuthan V, et a1.A pilot study of subcutaneous decitabine in beta-thalassemia intermedia[J].Blood,2011,118(10):2708.

[6]葉龍英,胡彩汀.不同的紅細胞制品輸注治療兒童重型地中海貧血的不良反應[J].實用臨床醫學,2015,16(7):698-700.

[7]李惠麗,劉日陽.去鐵胺對重型β-地中海貧血患兒個體化祛鐵治療的研究[J].吉林醫學,2014, 35(20):237-247.

[8]Viola F,Barteselli G,Dell’arti L,etal.Abnormal fundus autofluorescence results of patients in long-term treatment with deferoxamine[J].Ophthalmology, 2012,119(8):1693-1700

[專業責任編輯：潘凱麗]

Effect and adverse reactions of Deferoxamine for treatment of severe beta-thalassemia major in children

HUANG Chun-sheng, CHEN Guo-hua

(TheFirstPeople’sHospitalofHuizhou,GuangdongHuizhou516001,China)

Objective To study the effect of removing iron and adverse reactions of Deferoxamine (DFO) in the treatment of severe beta-thalassemia major (β-TM) in children. Methods Seventy cases of severeβ-TM treated in the First People’s Hospital of Huizhou during the period of January 2014 to January 2015 were randomly divided into experimental group (35 cases) and control group (35 cases). When SF>1 000ug/L removing iron was performed, and all the children were given DFO. In the experimental group continuous use of DFO was provided daily, while the control group used DFO every other day. Adverse reactions possibly occurring in eyes were assessed and specialist examinations were performed in department of ophthalmology. Treatment lasted 12 months. Serum protein levels were examined, dosage of DFO was adjusted and visual acuity was assessed every 12 weeks. Iron load and adverse reactions in eyes were compared before and after administration. Results There were no significant differences in levels of UIE and SE before treatment between two groups (P>0.05). After treatment for 3 months, 6 months, 9 months and 12 months, SF was significantly lower in the experimental group (tvalue was 4.357, 6.183, 5.146 and 6.002, respectively, allP<0.05), while UIE level was significantly higher in the group with significant difference (tvalue was 3.713, 4.262, 6.113 and 4.002, respectively, allP<0.05). In the experimental group there were 3 cases of blurred vision after 6 months of treatment. After 12 months of treatment there was 1 case of color vision defect (color deficiency), 1 case of visual field defect associated with blind spots, 1 case of corneal opacities, 5 cases of poor vision, but no case with loss of vision. Adverse reaction rate was 22.9% in the experimental group. In the control group 12 months after treatment there were 2 cases of poor vision loss, and the adverse reaction rate was 8.6%. The difference in adverse reactions in eyes was statistically significant between two groups (χ2=4.20,P<0.05). Conclusion The continuous treatment of severe β-TM in children is better than the intermittent treatment, and it has significant effect of removing iron. The incidence of adverse reaction in eyes is relatively high, which needs to attract attention of clinicians, timely appropriate medication or stop drug so as to improve the quality of life of patients.

severe beta-thalassemai major (β-TM); Deferoxamine (DFO); effect; adverse reaction

2016-02-20

黃春生(1983-)，女，主治醫師，主要從事小兒內科疾病的診療工作。

陳國華，副主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.06.018

R556

A

1673-5293(2016)06-0726-03