48例全身型幼年特發性關節炎臨床分析

耿玲玲，張 翠，南 楠，李 丹，馮 媛，李小青

(西安交通大學醫學院附屬兒童醫院風濕免疫科，陜西 西安 710003)

48例全身型幼年特發性關節炎臨床分析

耿玲玲，張 翠，南 楠，李 丹，馮 媛，李小青

(西安交通大學醫學院附屬兒童醫院風濕免疫科，陜西 西安 710003)

目的 分析全身型幼年特發性關節炎(SOJIA)的臨床特征、治療及預后。方法收集西安市兒童醫院風濕免疫科自2012年9月至2015年4月收治的48例SOJIA患兒資料，分析其臨床特征、治療方案及療效。結果48例患兒中，男女比率1.67：1；發病年齡4月至13.5歲，平均年齡為6.3歲。主要癥狀為發熱48例(100.0%)，關節炎39例(81.3%)，皮疹36例(75%)，并發巨噬細胞活化綜合征4例(8.3%)。實驗室檢查白細胞計數、血沉、超敏C反應蛋白及血清鐵蛋白均明顯升高，感染骨髓象為主(占76.7%)。采用個體化初始治療后42例(87.5%)臨床緩解；5例甲潑尼龍沖擊治療后臨床緩解；1例合并巨噬細胞活化綜合征(MAS)死亡。10例(20.8%)減藥過程中病情反復加用生物制劑、環孢素A、來氟米特等治療后臨床緩解；6例(12.5%)停藥后復發；4例(8.3%)失訪。結論SOJIA患兒男性略多于女性，發病年齡跨度較廣。約有1/4患兒臨床不伴有關節炎及皮疹，最常累及大關節。血常規、血沉、血清鐵蛋白、C反應蛋白為判定臨床緩解的敏感指標。對于難治性、激素依賴性SOJIA患兒適時加用生物制劑可改善其預后，減少激素副作用。

兒童；全身型幼年特發性關節炎；臨床特征；生物制劑

幼年特發性關節炎(juvenile idiopathic arthristis，JIA)是兒童時期常見的結締組織病，慢性關節炎為其主要特征，伴有全身多系統受累，是造成小兒致殘及失明的首要原因。全身型(systemic onset，SO) JIA定義為關節炎伴隨全身臨床癥狀，典型的張弛熱，每日熱峰超過39℃或更高，持續時間超過2周，至少合并以下癥狀之一：易消散的皮疹，淋巴結腫大，多漿膜炎或肝脾大[1]。與其他JIA亞型相比，其診斷與治療均較為困難，而且部分患兒在病程中可并發巨噬細胞活化綜合征(macrophage activation syndrome，MAS)，造成全身多器官損傷，病死率高，預后差[2]。本文回顧性分析西安交通大學醫學院附屬兒童醫院風濕免疫科近3年收治的48例SOJIA患兒臨床資料，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇西安市兒童醫院風濕免疫科自2012年9月至2015年4月收治住院的48例患兒，診斷及分型符合國際抗風濕病聯盟(ILAR)2001年全身型幼年特發性關節炎標準。

1.2 診斷標準

確診SOJIA患兒：符合2條主要標準，即16歲以下兒童，不明原因每日發熱，持續2周以上；伴有一過性或持續性的關節炎；同時伴有以下1項或更多次要癥狀：①短暫的、非固定的紅斑樣皮疹(隨體溫升降或消退)；②淋巴結腫大；③肝脾腫大；④漿膜炎：如胸膜炎及心包炎。

擬診SOJIA患兒：有持續發熱，但缺少關節炎癥狀，伴有一項以上次要癥狀，并已基本除外其他疾病的患兒。

1.3 排除標準

①銀屑病患兒；②8歲以上HLA-B27陽性的男性關節炎患兒；③家族史中一級親屬有HLA-B27相關疾病(強直性脊柱炎、與附著點炎癥相關的關節炎、急性前色素膜炎或骶髂關節炎)；④兩次類風濕因子陽性，間隔時間超過3月；⑤以高熱、皮疹等為主癥的患兒除外感染性疾病(敗血癥、病毒感染)、血液病(白血病、淋巴瘤、組織細胞增生癥)以及腫瘤性疾病(神經母細胞瘤、成骨肉瘤)等；⑥以關節癥狀為主癥的需除外化膿性關節炎、與附著點炎癥相關的關節炎等；⑦以皮膚、黏膜、內臟器官損害為突出表現的病例需排除其他風濕性疾病，如皮肌炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)、川崎病等。

1.4 統計學方法

應用SPSS 16.0統計學軟件分析數據，計數資料用率表示，采用χ2檢驗和Fisher精確概率法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床表現

48例患兒中，男30例，女18例，男女比率1.67：1；發病年齡4月至13.5歲，平均6.3歲；起病時具備張弛高熱、關節炎、皮疹三聯征癥狀29例；關節炎發生時，累及的關節主要為膝、踝、肘、髖、肩、腕等大關節，其中膝關節受累23例，踝關節受累11例，肘關節5例，髖關節4例，肩關節4例，腕關節4例，指趾小關節受累5例，頸椎受累2例。4例病情惡化，合并MAS。臨床表現見表1。

表1 SOJIA的臨床表現

2.2 實驗室檢查

在48例患兒中3例初查類風濕因子升高，復查正常。骨髓細胞學檢查43例，其中感染骨髓象33例(76.7%)，感染伴增生性貧血3例，感染伴缺鐵改變1例，粒系增生1例，5例正常，見表2。

表2 SOJIA的實驗室檢查

2.3 治療方法及預后

在48例患兒中，除1例合并MAS病情危重轉PICU后家屬放棄治療，后電話隨訪死亡，其余均予?？浦委?。非甾體抗炎藥(NSAIDs)+激素+甲氨喋呤的三聯治療的緩解率與NSAIDs+激素或NSAIDs+甲氨喋呤的兩聯治療的緩解率差異無統計學意義(χ2=0.011，P>0.05)。初始治療方法見表3。

表3 SOJIA的初始治療方法

經初始治療及甲潑尼龍沖擊治療后，47例患兒均于0天～1月體溫恢復正常，平均1.94天；10例減藥過程中病情反復加用生物制劑、環孢素A、來氟米特等治療后臨床緩解；4例病程>6月、糖皮質激素依賴患兒中，3例加用TNF-α抑制劑、1例加用IL-6受體拮抗劑治療后臨床緩解，見表4。

表4 SOJIA的治療效果及隨訪

3 討論

3.1 全身型幼年特發性關節炎的流行病情概況

據統計，SOJIA的發病率大約為10/10萬，占總的JIA的10%～15%，但致殘率和病死率卻占JIA的2/3以上。目前國內，特別是西北地區對于SOJIA的臨床研究資料卻不多，加強對該病的早期診斷及規范化、聯合、有效治療，有助于減少該病的致殘率及MAS發生。本研究中，SOJIA發病男女比率1.67:1，男性明顯占優勢；發病年齡4月至13.5歲，年齡跨度較大，平均年齡6.3歲，這與國內其他研究組織的數據比較一致[3]。

3.2 全身型幼年特發性關節炎主要臨床表現及巨噬細胞活化綜合征

SOJIA的臨床表現仍以發熱、皮疹及關節炎最多見，除發熱為100%發生外，關節炎及皮疹發生率分別為81.3%和75%，合并三聯征占60.4%，但多數患兒并非入院時即具備典型三聯征，而在疾病進展中逐漸出現。另外，淋巴結腫大及肝臟腫大發生率亦較高。疾病的診斷依托于臨床表現，但大部分患兒疾病早期多易誤診其他疾病，如本組部分患兒入院時胸部CT提示支氣管肺炎，但經強有力抗感染治療后體溫未見好轉，炎癥指標仍明顯升高，最終經病情進展及排除感染、腫瘤等疾病后明確診斷。

在SOJIA的臨床進展中，最嚴重的是并發MAS。MAS是一種組織細胞、巨噬細胞過度活化，導致其吞噬血細胞為特征的綜合征，以持續發熱、血細胞減少、肝臟功能異常、凝血功能障礙和中樞神經系統功能異常為特征，可見高分化巨噬細胞的過度激活和大量促炎細胞因子釋放[2]，該病起病突然，進展迅速，一旦發病，立即啟動體內瀑布樣連鎖反應、進行性惡化，是JIA死亡的直接原因。本組患兒中有4例合并MAS，除1例病情危重，轉PICU放棄后死亡外，其余3例確診后立即給予大劑量甲潑尼龍(25～30mg·kg-1·d-1×3d)、靜注用人丙種球蛋白(1g·kg-1·d-1×2d)沖擊治療，并口服環孢素A(3～5mg·kg-1·d-1)等聯合治療方案后均緩解，可見MAS的早期診斷、積極聯合治療對改善預后至關重要。

3.3 全身型幼年特發性關節炎的實驗室敏感指標

本研究中的實驗室檢查再次證實末梢血白細胞、血沉和超敏C反應蛋白為SOJIA的敏感指標，陽性率分別為70.8%、89.5%和100.0%，但經治療后，以上指標均可恢復正常，但對疾病診斷的卻無特異性。近年來，高血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)水平和相關糖基化鐵蛋白比例下降作為診斷和判斷疾病活動的指標在成人Still病中獲得越來越多的關注。在兒科領域，周怡芳等[4]研究顯示活動期SOJIA患兒SF水平明顯高于正常對照組、感染對照組及其他類型JIA；緩解期明顯下降。并發MAS的SOJIA患兒SF水平顯著高于未并發MAS的活動期SOJIA。可見，SF水平對疾病診斷、活動性及預后判斷有重要指導意義。本研究中，SF陽性率達到94.7%。但SF在SOJIA中升高機制并不明確，可能是由于免疫反應，刺激單核-巨噬細胞系統增生，使其對鐵的攝取增強而釋放障礙，即單核-巨噬細胞內貯藏鐵轉移障礙，幼紅細胞無法利用鐵生成血紅蛋白，因而在SOJIA活動期中，可出現SF增高，血紅蛋白降低；也有學者認為是由于該病中由于肝臟損害，貯存于網狀內皮系統，如肝臟中的SF釋放增多所致。

3.4 全身型幼年特發性關節炎的經典用藥及新興生物制劑

SOJIA的治療包括NSAIDs、緩解病情抗風濕藥物(DMARDs)、糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物，目前強調早期進行有效的聯合治療，盡可能達到疾病完全緩解，以避免出現嚴重的并發癥[5]，以后再逐漸減少藥物品種和劑量，即“降階方案”。糖皮質激素在SOJIA治療中可顯著緩解病情，同時與NSAIDs、DMARDs藥物聯合治療效果顯著。在本組患兒中，經初始治療后42例(87.5%)臨床緩解，三藥聯合較兩藥聯合5例緩解率略高，但無統計學差異?？诜に責o效給予甲潑尼龍沖擊治療后臨床緩解，但10例減藥過程中病情反復，6例停藥后復發。

對于難治性及激素依賴性SOJIA患兒，生物制劑如白細胞介素(IL)-1受體拮抗劑、IL-6受體拮抗劑及腫瘤壞死因子(TNF-α)抑制劑可減少激素用量，緩解病情。本組研究中有3例患兒予TNF-α抑制劑，1例IL-6受體拮抗劑治療后臨床緩解。在SOJIA關節癥狀中發揮主要作用的是TNF-α，由滑膜細胞和巨噬細胞產生，它能夠激活內皮細胞，刺激成纖維細胞增殖，誘導基質金屬蛋白酶產生，促進IL-l、IL-6和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-GSF)等的產生，這些均刺激破骨細胞的分化和活性，導致骨關節的損傷，這也是臨床應用TNF-α拮抗劑治療JIA的理論基礎。Prince等2009年研究顯示，SOJIA在病初時雖對TNF-α抑制劑反應較弱，但是長時間隨訪后其有效性與其他類型JIA比較也是相當的。美國食品及藥物管理局(FDA)已于2011年4月15日批準IL-6受體拮抗劑托珠單抗單用或與甲氨蝶呤聯用治療2歲以上SOJIA。研究表明，托珠單抗與甲氨蝶呤或者其他DMARDs藥物聯合應用對比其他對照組而言表現了極大的優勢，包括那些對甲氨蝶呤和(或)其他DMARDs藥物反應欠佳的患兒[6]。在本組中，1例使用IL-6受體拮抗劑患兒在使用第1次后即出現體溫下降，炎癥指標好轉，治療1月成功減停激素，現激素減停近1月，臨床持續緩解中。

3.5 全身型幼年特發性關節炎的遠期預后

盡管大多數SOJIA患兒的全身癥狀會最終消失，但復發率高，病死率高，且局部關節癥狀經常持續存在。隨訪10年后的SOJIA的緩解率僅為37%，而病死率高達10%～14%，并MAS達6.7%，75%的SOJIA患兒在30年后會行關節置換手術[7]。在本研究中，雖初始治療后多數患兒臨床緩解，但已出現10例(20.8%)減藥過程中病情反復，6例停藥后復發；長期隨訪可能復發率會進行性增加。因此，今后進一步針對SOJIA病因和病理機制的研究，建立有效的早期診斷方法，對于提高治療效果，改善預后具有重大的實用價值。

[1]Cimaz R, von Scheven A, Hofer M. Systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: the changing life of a rare disease[J]. Swiss Med Wkly,2012,142:w13582.

[2]Ravelli A,Grom A A,Behrens E M,etal.Macrophage activation syndrome as part of systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, genetics, pathophysiology and treatment[J].Genes Immun,2012,13(4):289-298.

[3]中國全身型幼年特發性關節炎多中心研究協作組.中國557例全身型幼年特發性關節炎臨床特征和預后分析的多中心研究[J].中華風濕病學雜志,2013,17(3):173-178.

[4]周怡芳,李彩鳳,王江,等.血清鐵蛋白對幼年特發性關節炎全身型活動性及預后判斷的價值[J].中華醫學雜志,2013,93(31):2487-2489.

[5]Beukelman T, Patkar N M, Saag K G,etal.2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features[J].Arthritis Care Res (Hoboken),2011,63(4):465-482.

[6]Frampton J E.Tocilizumab: a review of its use in the treatment of juvenile idiopathic arthritis[J]. Paediatr Drugs,2013,15(6):515-531.

[7]曹蘭芳.全身型幼年特發性關節炎的診治及預后[J].實用兒科臨床雜志,2012,27(9):725-728.

[專業責任編輯：黃燕萍]

Clinical analysis of 48 cases of systemic onset juvenile idiopathic arthritis

GENG Ling-ling, ZHANG Cui, NAN Nan, LI Dan, FENG Yuan, LI Xiao-qing

(DepartmentofRheumatologyImmunology,AffiliatedChildren’sHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an71003,China)

Objectve To analyze the clinical features, therapy and prognosis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis (SOJIA). Methods Data of patients with SOJIA admitted in department of rheumatology immunology of Xi’an Children’s Hospital from September 2012 to April 2015 were collected for the analysis of clinical features, therapeutic scheme and outcomes. Results A total of 48 cases of SOJIA were hospitalized with boy to girl ratio of 1.67:1, and the average age was 6.3 years (ranged 4 months-13.5 years). The main symptoms of SOJIA included fever in 48 cases (100.0%), arthritis in 39 cases (81.3%), macular rash in 36 cases (75%), and macrophage activation syndrome in 4 cases (8.3%). For laboratory results, the evident features of SOJIA were elevated white blood counts, erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein level and serum ferritin. Infection of bone marrow was the majority. Forty-two cases (87.5%) got clinical remission after individual initial treatment, 5 cases got clinical remission after methylprednisolone pulse therapy, and 1 case with MAS died. Ten cases (20.8%) repeated illness during reducing drug, and they relieved after using biologics, cyclosporine A and leflunomide treatment. Six cases (12.5%) recurred after discontinuation of medication, 4 cases (8.3%) lost to follow-up. Conclusion SOJIA occurs more frequently in boys than girls with broad age span. Arthritis and macular rash is not necessarily present in 1/4 cases. Large joints are mostly frequently involved. Blood routine, ESR, serum ferritin and C reactive protein are the sensitive indexes of determining clinical remission. For patients with refractory or hormone dependent SOJIA, timely use of biological agents can improve their prognosis and reduce side effects of hormone.

children; systemic onset juvenile idiopathic arthritis (SOJIA); clinical features; biological agents

2015-08-13

西安市科技局資助項目[SF1509(6)]

耿玲玲(1982-)，女，主治醫師，主要從事兒童風濕免疫的臨床工作。

李小青，主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.06.019

R72

A

1673-5293(2016)06-0729-03