激素反添加法在GnRHa治療EMS中的療效及安全性

王越鳳，劉高焰，陳 濤

(四川省彭州市人民醫院，四川 彭州 611930)

激素反添加法在GnRHa治療EMS中的療效及安全性

王越鳳，劉高焰，陳 濤

(四川省彭州市人民醫院，四川 彭州 611930)

目的 探討促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)聯合激素反添加法在治療子宮內膜異位癥(EMS)中的有效性及安全性。方法將2012年1月至2013年7月經彭州市人民醫院診治并確診為子宮內膜異位癥的患者共計108例隨機分入反添加組和單用組，每組各54例，比較兩組患者治療前后或月經來潮后Kupperman評分、絕經癥狀、激素水平、骨密度及VAS評分上的差異。結果治療末，兩組患者Kupperman評分均有不同程度上升，但反添加組上升程度低于單用組，差異具有統計學意義(t=7.332，P<0.01)，且反添加組絕經癥狀以潮熱改善為主；在激素水平上，反添加組雌二醇(E2)水平(22.62±10.42)pg/mL略高于單用組(14.35±7.42)pg/mL，促卵泡激素(FSH)水平(2.41±0.93)mIU/mL略低于單用組(5.23±1.89)mIU/mL；此外，反添加組治療前后骨質無明顯流失，而單用組在左髖部、腰椎L1～4骨質流失較為明顯(t左髖部=10.445、t腰椎L1～4=5.531，均P<0.05)；另外，對于痛經、盆腔痛、性交痛等疼痛指標，反添加組改善效果優于單用組。結論GnRHa聯合激素反添加法在治療子宮內膜異位癥時，不僅可使部分激素水平處于有效治療窗內，減少絕經癥狀的發生，同時還有助于延緩骨質流失，減少疼痛癥狀，從而提高患者服藥依從性及治療效果，值得臨床推廣應用。

子宮內膜異位癥；促性腺激素釋放激素激動劑；反加法；骨密度

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMS)是指具有生長功能的子宮內膜于子宮內膜腔外位置進而引發疼痛、月經異常、不孕等臨床癥狀，其多見于育齡女性，發病率約占該人群2%～5%[1]，是婦科常見病之一。目前，鑒于尚未完全明確該病的發病機制，故根據其臨床表現及治療特征多將其歸為雌激素依賴性疾病進行治療。因此，藥物治療仍是對該病的有效治療措施，其中因促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa)的治療效果顯著而在臨床上大量應用。但近年來臨床資料證實，長時間給予GnRHa可引發低激素血癥、骨丟失等副作用[2]，因此，如何在不影響治療效果的情況下，減少因藥物過量引發的毒副作用成為目前研究的重點之一。目前基于GnRHa的反添加法，通過GnRHa聯合其他藥物使用，在不影響藥效的前提下，可有效地減少GnRHa用量，從而降低毒副作用發生概率[3]；但對于GnRHa的反添加法具體治療措施仍缺乏公共標準，對治療的有效性及安全性尚缺乏大量的臨床數據，因此，本研究通過比較單用GnRHa與采用反添加法GnRHa的治療效果，為更好地臨床應用提供理論及實際依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2013年7月間在彭州市人民醫院婦產科就診并經手術治療確診為子宮內膜異位癥(巧克力囊腫)患者108例，患者年齡22～48歲，平均年齡(32.4±4.2)歲。依據美國生育協會修訂的內膜異位癥分期(Revise American Fertility Society，RAFS)病例均為Ⅲ～Ⅳ期。納入標準：①暫無生育要求；②治療前3個月未進行任何激素治療；③無嚴重的肝腎心等疾??；④無免疫系統疾??；⑤患者均保留子宮，采取一側或雙側異位囊腫剝離術；⑥患者自愿加入研究并簽署知情同意書。采用隨機分組法，將108例分入GnRHa單用組和GnRHa反添加組，每組54例，其中GnRHa單用組患者年齡23～47歲，平均年齡(32.1±4.3)歲，RAFS：Ⅲ級26例，Ⅳ級28例，RAFS評分29.8±8.4；GnRHa反添加組患者年齡22～48歲，平均年齡(32.0±4.4)歲，RAFS：Ⅲ級27例，Ⅳ級27例；RAFD評分29.4±8.5。兩組患者的年齡、RAFS評分比較差異均無統計學意義(t年齡=1.233；tRAFS=1.315，均P>0.05)，可納入統計分析。

1.2 方法

兩組患者均采取保留子宮治療，并與術后3～5天或月經周期1～2天皮下注射醋酸曲譜瑞林3.75mg(進口注冊號：H20110290)，間隔28日注射1次，共注射3次；反添加組每日睡前服用戊酸雌二醇片1mg/d(國藥準字：J20080036)和醋酸甲羥孕酮片4mg/d(國藥準字：H33020715)。分別于患者術前、用藥后3個月末以及月經來潮后對其進行相應隨訪及檢查。

1.3 評估標準

1.3.1 更年期綜合征嚴重程度評分

更年期綜合征嚴重程度評分(Kupperman)用于測定患者在治療末期低雌激素狀態下的絕經癥狀情況，包括潮熱、乏力、失眠、骨痛、性生活及情緒波動，6項加合即為總分，分值越高代表患者癥狀越明顯。

1.3.2 激素測定

采用放射免疫法分別于治療前和治療后12周對患者促卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、血清雌二醇(serum estradiol，E2)進行檢測。

1.3.3 骨密度檢測

采用Hologic公司的雙能X線骨密度儀(型號：Discovery Wi)分別于治療前及治療后檢測患者左髖部、左股骨頸、腰椎L1～4的骨密度。

1.3.4 視覺疼痛量表評定

于治療前、治療后、月經復潮后，采用視覺疼痛量表(VAS)評估痛經、盆腔疼痛及性交痛的程度，具體方法如下：選取一根標有刻度的標尺，依次由0標記到10，其中0為無痛，10為劇痛，由患者根據自己疼痛情況選著合適疼痛數值。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組更年期綜合征嚴重程度評分情況

單用組與反添加組患者治療前Kupperman評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，單用組與反添加組Kupperman評分比較差異有統計學意義(P<0.01)；且反添加組治療前后Kupperman評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

兩組患者絕經癥狀得分顯示，只有治療后潮熱癥狀比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

兩組患者在治療末期各項絕經癥狀發生率中，單用組各項發生率均高于反添加組，但僅潮熱癥狀發生率在兩組間存在差異(P<0.01)，見表3。

表1 兩組患者治療前后Kupperman得分情況

表2 兩組患者絕經癥狀得分情況分析

(轉下表)

(續上表)

表3 兩組患者絕經癥狀發生情況分析[n(%)]

2.2 兩組患者激素檢測情況

治療后，兩組患者的FSH、LH、E2檢測結果均較治療前有明顯下降，且組內比較差異均存在統計學意義(均P<0.01)，兩組患者的FSH和E2指標中存在組間差異(均P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者激素檢測結果分析

2.3 兩組骨密度測量情況

兩組患者治療前后的左髖部、左股骨頸、腰椎L1～4處骨密度比較，反添加組治療前后骨密度無明顯降低(t左髖部=0.443、t左股骨頸=0.534、t腰椎L1～4=0.663，均P>0.05)；單用組患者左髖部、腰椎L1～4較治療前骨丟失嚴重，且單用組治療前后比較差異均有統計學意義(t左髖部=10.445，P<0.01；t腰椎L1～4=5.531，P<0.05)，而左股骨頸治療前后差異無統計學意義(t左股骨頸=1.219，P>0.05)，見表5。

2.4 視覺疼痛量表評分情況

治療后兩組各項疼痛檢測值均有所改善，且組內治療前后比較差異均有統計學意義(均P<0.05)。治療末，反添加組改善效果即優于單用組(均P<0.01)。此外，單用組患者在月經來潮后，其治療效果與治療前比較差異存在明顯統計學意義(P<0.01)，見表6。

表5 兩組患者治療前后骨密度丟失情況分析

表6 兩組患者各項VAS疼痛評分比較結果

注：治療末，兩組患者均存在閉經，故未統計痛經情況；反添加組4人，單用組4人均為未婚女性，未參與性交痛及疼痛總分統計；組內比較*P<0.05，**P<0.01，組間比較ΔP<0.05。

3 討論

3.1 促性腺激素釋放激素激動劑的研究現狀

1982年，Meldrum等首次報道了GnRHa可用于子宮內膜異位癥的治療，因該藥物相對于天然GnRH具有更高的親和力及較長的半衰期在臨床上獲得大量應用。研究證實，GnRHa的使用可營造低雌激素環境致異位內膜萎縮，并有助于異位內膜細胞凋亡，減少異位細胞血管內皮生長因子表達及炎癥介質的釋放，從而抑制異位細胞生長，改善患者腹腔內微環境，進而緩解患者痛經、盆腔疼痛、性交痛等臨床癥狀[4]，提高了患者的生活質量，但藥物的副作用在一定程度上限制了其應用。有研究發現，連續使用GnRHa 3～5周后，部分患者外周血中E2下降，其臨床表現主要為潮熱、性欲減退、頭疼、失眠等癥狀；同時骨質丟失也是該藥常見副作用之一[5]，這些因素正是導致患者用藥依從性差的主要原因。因此，為有效避免長時間大劑量的使用該藥物，有學者提出在GnRHa的使用過程中聯合激素的反添加法[6]，其為基于不同組織對于激素存在不同的敏感性，通過調整給藥濃度，選擇既不刺激內膜細胞生長，還能有效抑制骨流失，達到合理的給藥劑量及給藥周期[7]，從而有效減少了藥物副作用的發生。

3.2 促性腺激素釋放激素激動劑反添加法的優勢

本研究顯示，GnRHa反添加法在治療效果上并不差于單獨使用GnRHa，但在并發癥的發生率上，前者明顯少于后者，提示前者具有較高的療效及安全性。兩組患者Kupperman評分均有不同程度上升，但反添加組上升程度低于單用組。本資料中對于最為關注的低激素血癥及骨密度流失情況顯示，兩組激素水平均有一定程度下降，但在E2水平上，反添加組下降幅度低于單用組，而在FSH水平上前者下降幅度高于后者。目前臨床長期大量使用GnRHa后可出現諸如低雌激素血癥，并表現出潮熱、性欲減退，頭疼等癥狀，而人為給予補充劑量雌激素可在一定程度上緩解低激素水平所引起的各種癥狀，但并不能完全克服因雌激素分泌不足所引起生理表現。此外，本資料還顯示治療前后的左髖部、左股骨頸、腰椎L1～4處骨密度檢測結果，反添加組相對于單用組更能有效避免患者骨密度流失(均P<0.05)，這與雌激素可直接作用于成骨細胞受體，并抑制破骨細胞具有直接的相關性，從而增加骨量合成并減少骨量丟失。另外還發現，采用反添加法的患者在痛經、盆腔疼痛、性交痛方面的改善效果優于單獨用藥患者，且疼痛總分明顯低于后者(均P<0.05)。由于GnRHa在治療過程中的副作用主要是由患者體內雌激素水平顯著下調所致，因此采用激素反添加法在一定程度上可起到維持體內激素水平，緩解GnRHa藥物的副作用。但是，鑒于EMS本身是一種雌激素依賴性疾病，若過量使用雌激素仍可能加劇病灶的發展，從而出現療效降低的情況。因此，若能在治療的同時，對患者雌激素水平進行持續監測，并根據監測結果，適當調整給藥劑量及周期，則將有助于減少GnRHa藥物的副作用，但這仍需要大量的臨床數據支持。

綜上所述，采用GnRHa聯合激素反添加法可在不減低治療效果的前提下，有效減輕患者潮熱等更年期癥狀，并有助于提高患者生活質量，減少骨質流失，提高用藥依從性，具有較高的安全性及治療效果，值得臨床推廣應用。

[1]Vieille P, Masia F, Donici I,etal.A case of digestive occlusion on an endometriosis lesion after treatment by GnRH agonist[J].J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris),2012,41(7):668-671.

[2]張紹芬.促性腺激素釋放激素激動劑治療與骨量丟失[J].中國實用婦科與產科雜志,2014,30(5):326-329.

[3]牛子儒,岳曉靜,孔群鈺,等.反加療法在促性腺激素釋放激素激動劑治療內異癥中減緩骨量流失的薈萃分析[J].中華婦產科雜志,2013,48(5):338-343.

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[6]何永珍,坑艷,許旭.促性腺激素釋放激素激動劑聯合反向添加療法治療子宮內膜異位癥的臨床療效研究[J].中國全科醫學,2011,14(17):1914-1916.

[7]吳德斌,洪莉,洪莎莎,等.反向添加療法治療子宮內膜異位癥療效的Meta分析[J].實用婦產科雜志,2013,29(1):25-29.

[專業責任編輯：楊文方]

Efficacy and safety of hormone anti-add method in GnRHa for treatment of endometriosis

WANG Yue-feng, LIU Gao-yan, CHEN Tao

(People’sHospitalofPengzhouCity,SichuanPengzhou611930,China)

Objective To discuss the efficacy and safety of gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRHa) combining hormone anti-add method in the treatment of endometriosis (EMS). Methods From January 2012 to July 2013 totally 108 cases of EMS confirmed in People’s Hospital of Pengzhou City were randomly divided into anti-add method group and single therapy group with 54 cases in each. Comparison was made between two groups in Kupperman score before and after treatment or after menstrual onset, menopausal symptoms, hormone levels, bone density, and scores on VAS. Results At the end of treatment, Kupperman increased to various degrees in both groups. The extent of increase in the anti-add method group was less than single therapy group with significant difference (t=7.332,P<0.01), and the dominant improvement was hot flushes in the former group. Considering hormone levels, E2level in anti-add method group (22.62±10.42) pg/mL was slightly higher than that of single therapy group (14.35±7.42) pg/mL, and FSH level (2.41±0.93) mIU/mL was slightly lower than that of single therapy group (5.23±1.89) mIU/mL. In addition, the anti-add method group had no significant bone loss, while bone loss was significant in left hip and L1-4 lumbar spine in single therapy group (tvalue was 10.445 and 5.531, respectively, bothP<0.05). For improvement of pain indexes such as dysmenorrhea, pelvic pain and sexual pain, anti-add method group obtained better results.Conclusion In the treatment of EMS, GnRHa combining hormone anti-add method can not only keep some hormone levels within therapeutic window and reduce the incidence of menopausal symptoms, but also help to slow down bone loss and reduce pain. Thereby it can improve patients’ medication compliance and treatment efficacy, and it is worthy of clinical application.

endometriosis (EMS); gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRHa); anti-add method; bone mineral density (BMD)

2015-05-08

王越鳳(1981-)，女，主治醫師，主要從事婦科臨床工作。

劉高焰，副主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.06.026

R711.71

A

1673-5293(2016)06-0748-04