補中益氣丸對乙肝病毒相關失代償期肝硬化患者5年生存率的影響

李海軍++郭志梅++楊新英++孫殿興

摘要：目的 觀察長期應用補中益氣丸對乙肝病毒（HBV）相關的失代償期肝硬化患者生存率的影響。方法 選取2007年1月1日-2010年1月1日確診的HBV相關的失代償期肝硬化患者176例，按照患者意愿分為治療組82例和對照組94例。2組患者均予抗病毒治療，根據肝功能及并發癥等情況予甘草酸制劑保肝，苦黃注射液退黃，螺內酯、呋塞米利尿治療。治療組加用補中益氣丸，每次1袋，每日2次，4周為1個療程，每年應用3個療程，隨訪5年。觀察補中益氣丸對HBV相關的失代償期肝硬化患者肝腎功能、血凝、血常規、并發癥及生存率的影響。結果 補中益氣丸能夠明顯改善患者肝腎功能、血常規、血凝等指標，與對照組比較差異均有統計學意義（P<0.05，P<0.01）。治療組與對照組并發癥胸腹水（46.34%、88.30%）、上消化道出血（39.02%、69.15%）、感染（31.71%、57.45%）、肝性腦病（23.17%、54.26%）、肝腎綜合征（6.10%、18.09%）、慢性肝功能衰竭（9.76%、25.53%）的發生率比較差異均有統計學意義（P<0.05，P<0.01）。治療組與對照組5年生存率分別為79.27%和64.89%，2組比較差異有統計學意義（χ2=5.353，P=0.021）。結論 長期應用補中益氣丸能夠明顯減少HBV相關的失代償期肝硬化患者的并發癥，提高患者的生存率。

關鍵詞：補中益氣丸；失代償期；肝硬化；乙肝病毒；生存率；臨床研究

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.01.008

中圖分類號：R259.752 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）01-0028-04

Effects of Buzhong Yiqi Pills on Five-year Survival Rate of HBV-related Decompensated Liver Cirrhosis Patients LI Hai-jun， GUO Zhi-mei， YANG Xin-ying， SUN Dian-xing （Bethune International Peace Hospital， Shijiazhuang 050082， China）

Abstract： Objective To explore the effects of Buzhong Yiqi Pills on HBV-related decompensated liver cirrhosis patients. Methods A total of 176 patients of HBV-related decompensated liver cirrhosis were enrolled in the study from January 2007 to January 2010 and were divided into treatment group （82 cases） and control group （94 cases） according to patient's wishes. Patients in both groups were given antiviral therapy. According to the liver function and complications， patients were given glycyrrhizin to protect liver， Kuhuang Injection to treat jaundice， and spironolactone and furosemide for diuretic treatment. Patients in the treatment group received Buzhong Yiqi Pills， one bag for each time， twice a day， four weeks as a treatment session， three sessions each year， with five-year follow-up. Effects of Buzhong Yiqi Pills on the hepatorenal function， blood coagulation， blood routine， complications and survival rate in patients with decompensated liver cirrhosis were observed. Results Buzhong Yiqi Pills could effectively improve the hepatorenal function， blood routine and coagulation disorders of HBV-related decompensated liver cirrhosis patients （P<0.05， P<0.01）. The rate of complications with hydrothorax and ascites （46.34% vs. 88.30%）， upper gastrointestinal hemorrhage （39.02% vs. 69.15%）， infection （31.71% vs. 57.45%）， hepatic encephalopathy （23.17% vs. 54.26%）， hepatorenal syndrome （6.10% vs. 18.09%） and chronic hepatic failure （9.76% vs. 25.53%） in the treatment group and the control group were with statistical significance （P<0.05， P<0.01）. The five-year survival rates were significantly higher in the treatment group （79.27%） compared with the control group （64.89%）， with statistical significance （χ2=5.353，P=0.021）. Conclusion Long term use of Buzhong Yiqi Pills can significantly decrease the complications of HBV-related decompensated cirrhosis and improve survival rate of patients.endprint

Key words： Buzhong Yiqi Pills； decompensation； cirrhosis； chronic hepatitis B； survival rate； clinical study

乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染會導致肝硬化、肝功能衰竭及肝細胞癌[1]。慢性乙肝患者病情逐漸進展會導致失代償期肝硬化的發生，失代償期肝硬化的發生率約為每年2%～5%[2-3]，5年生存率只有14%～35%[3]。近年來，隨著核苷（酸）類似物的廣泛應用，HBV相關的失代償期肝硬化患者的預后有所改善，長期口服抗病毒藥物者2年生存率為80%[3]，5年生存率為59.7%[4]。如何提高HBV相關的失代償期肝硬化患者的生存率、改善預后仍需進一步探索。我們通過生存分析，觀察補中益氣丸聯合核苷（酸）類似物對HBV相關的失代償期肝硬化患者生存率的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2007年1月1日-2010年1月1日本院肝病傳染科就診的176例HBV相關的失代償期肝硬化患者，按患者意愿分為治療組和對照組。治療組82例，年齡32～66歲，男性69例，女性13例。對照組94例，年齡29～67歲，男性78例，女性16例。2組患者年齡、性別、Child-Pugh評分[5]、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、肌酐（Cr）、血鈉、凝血酶原時間活動度（PTA）、白細胞計數（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）及HBV DNA定量比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。本研究經本院臨床研究倫理委員會批準。

1.2 診斷與納入標準

①符合《病毒性肝炎防治方案》[6]中HBV相關的失代償期肝硬化診斷標準；②患者對治療方案知情，并簽署臨床治療知情同意書；③丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、丁型肝炎病毒、抗核抗體、抗線粒體抗體檢查均陰性。

1.3 排除標準

原發性肝癌、慢性肝功能衰竭、心臟病、糖尿病及腎臟疾病。

1.4 治療方法

所有患者均參照《病毒性肝炎防治方案》[6]給予長期應用核苷（酸）類似物（拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋）抗病毒治療。根據患者肝功能及并發癥等情況予甘草酸制劑保肝，苦黃注射液退黃，螺內酯、呋塞米利尿。治療組在此基礎上，予補中益氣丸（北京同仁堂股份有限公司，批號12293563，6 g/袋），每次1袋，每日2次，4周為1個療程，每年治療3個療程。

1.5 觀察指標及隨訪

所有患者入院后完善相關檢查，包括AST、ALB、TBIL、Cr、血鈉、PTA、WBC、Hb、PLT、HBV DNA定量、甲胎蛋白、肝臟超聲或CT檢查。患者出院后隨訪5年，每3個月復查上述指標1次，并行Child-Pugh評分。記錄每位患者隨訪期間的并發癥。

1.6 統計學方法

采用SPSS PASW Statistics 18統計軟件進行分析。計量資料以—x±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例數或率進行描述，組間比較采用χ2檢驗。生存分析用Kaplan-Meire法計算生存率，繪制生存曲線。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組隨訪結束時各項指標比較

治療組AST、TBIL、Cr較對照組明顯降低，ALB、血鈉、PTA、WBC、Hb、PLT較對照組明顯增高，2組比較差異均有統計學意義（P<0.05，P<0.01）。治療組Child-Pugh評分較對照組明顯降低，2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。2組HBV DNA定量比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2 2組并發癥情況比較

治療組隨訪期間出現胸腹水、上消化道出血（UGIB）、感染（主要為自發性細菌性腹膜炎、肺炎、腸道感染、敗血癥）、肝性腦病（HE）、肝腎綜合征（HRS）、慢性肝功能衰竭（CHF）的發生率較對照組明顯降低，2組比較差異有統計學意義（P<0.01，P<0.05）。肝細胞癌（HCC）的發生率2組比較差異無統計學意義（P>0.05）。詳見表3。

2.3 2組5年生存率比較

隨訪5年結束時，治療組存活65例，對照組存活61例。治療組5年生存率為79.27%，對照組5年生存率為64.89%，治療組明顯高于對照組，2組比較差異有統計學意義（χ2=5.353，P=0.021）。2組生存曲線見圖1。

2.4 2組死亡原因比較

隨訪5年結束時，治療組死亡17例，對照組死亡33例。2組患者死亡原因為UGIB、感染、HRS、CHF和HCC，2組比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

失代償期肝硬化屬于中醫學“臌脹”“脅痛”等范疇，病位在肝、脾、腎三臟，病機特點為氣血虧虛、氣滯血瘀水停、本虛標實。其病程長、多臟器功能受損，治療重點為扶正固本、疏肝健脾、益氣養血。補中益氣湯出自李東垣《內外傷辨惑論》，方藥組成為炙黃芪、黨參、炙甘草、麩炒白術、當歸、升麻、柴胡、陳皮，具有扶正固本、補益氣血、疏肝健脾之功效。研究表明，補中益氣湯中黃芪、白術、柴胡具有改善機體免疫功能、利尿保肝、抑制肝細胞壞死、促進肝細胞再生、促進肝臟合成白蛋白作用；當歸養血活血，可降低血黏度、改善肝臟微循環障礙、促進合成ALB，并能有效抑制肝臟纖維化[7-9]；補中益氣湯能調節胃腸道功能，方中升麻、柴胡合用具有協同作用，能夠明顯促進腸蠕動[10-11]。補中益氣湯還可以通過改善機體微量元素的含量，改善肝臟功能[12]。

失代償期肝硬化患者免疫功能低下、胃腸道功能受損，容易合并腹水、UGIB、感染、HRS、HE、HCC等并發癥，預后較差[13]。肝臟是維持人體內微量元素穩定的重要器官，肝硬化患者肝功能均有不同程度損害，肝功能受損必然影響鎂、鐵、銅、鋅代謝，隨著病情加重，患者可出現多種微量元素代謝紊亂，從而對機體的免疫功能造成影響。研究表明，失代償期肝硬化患者血清鋅、鐵水平明顯降低，血清銅水平明顯升高，補充這些微量元素會阻止或延緩并發癥的發生，改善預后[14]。endprint

本研究表明，長期應用補中益氣丸治療HBV相關的失代償期肝硬化患者，能夠明顯改善患者肝腎功能、血凝、血常規及低鈉血癥，減少胸腹水、UGIB、感染、肝性腦病、HRS及CHF的發生，并且能夠明顯提高患者生存率。由此，筆者認為長期應用補中益氣丸可能通過提高患者免疫功能、改善微量元素失衡、促進胃腸道蠕動等機制達到改善HBV相關的失代償期肝硬化患者預后的目的，今后值得進一步研究。

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（收稿日期：2016-04-16）

（修回日期：2016-05-14；編輯：季巍巍）endprint