開展仿制藥質量一致性評價的現狀和意義

向金蓮

開展仿制藥質量一致性評價的現狀和意義

向金蓮

我國在《十二五規劃》中曾對仿制藥品做出了明確的指示，其中包括經企業研究所制成的仿制藥產品，經專家對比與評估后，確認其滿足質量的一致性要求后，國家可在定價、招標、醫保等方面給予一定的政策支持；而若其達不到質量的一致性要求則要堅決予以淘汰，以確保藥品的質量。本文就結合目前國內仿制藥品質量存在的問題與原因，就仿制藥品質量一致性評價的意義進行了探討，以期找出能確保仿制藥質量一致性評價工作順利開展的策略，進而保證仿制藥品的質量。

仿制藥質量；一致性評價；現狀；意義

仿制藥是指與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、規格、給藥途徑和治療作用的替代藥品，其可降低醫療支出，提高藥品可及性，但由于設計流程以及制備工藝不同，臨床效果呈現出了較大差異；此外，在我國，長期以來過于注重仿制藥標準型的研究，而忽略了對仿制藥的對比性研究，因而導致了仿制藥與原研藥之間始終存在著明顯的質量差[1]。國家食品藥品監管總局出臺了《關于發布仿制藥質量和療效一致性評價參比制劑備案與推薦程序的公告》（2016年第99號）、《關于發布仿制藥質量和療效一致性評價工作程序的公告》，為確保仿制藥的質量提供了重要保障。

1 我國仿制藥質量存在的問題與原因

針對仿制藥品的質量一致性評價，若將之細分則還應包括安全性與有效性等指標。自“反應停”事件以來，各國均對藥品的安全性給予了高度重視，故而就目前各國的用藥現狀而言，其在安全性方面并不存在較大差距，但在有效性方面，由于至今尚未提出有效的對比性研究細則，在評價客觀存在的療效差異方面缺乏可量化的指標。

就目前我國仿制藥的發展現狀而言，其與世界先進仿制藥的差距主要體現在以下4個方面，即原料、輔助材料、技術以及創新劑型。如，在美國，單項原料藥可生產的不同劑型大約為40多種，在日本這一比例達1:14，而在我國僅為1:3。這之間的巨大差距嚴重限制了我國藥品劑型方面的靈活性。此外，在我國，由于針對仿制藥的研究尚處于起步階段，各環節均相對較為薄弱，以至于仿制藥無論是在質量或是藥效方面，均難以達到原研藥的臨床療效[2]。對此，我國專門制定了新版的《藥品注冊管理辦法》，提高了藥品審批標準，以確保仿制藥品的質量，推動仿制藥品業的發展。

隨著社會不斷發展，我國的制藥業雖較之早前有了極大發展，但也相應地出現了各種各樣的問題，如制品質量標準發展與產業發展速度相脫節，無法滿足現代社會要求以及已上市產品質量不齊等。這種現象在2002至2006年期間尤為突出，這期間，雖有著驚人的仿制藥申報數量，但對口服固體制劑溶出度技術的研究方面幾乎處于空白狀態，這也導致了國內部分固體制劑，不僅難以確保產品質量，甚至在療效方面也與原研藥存在較大差異。

2 仿制藥質量一致性評價的意義

我國曾在《十二五規劃》中明確指出：“針對實施修訂版《藥品注冊管理辦法》前所批準生產的仿制藥品，其藥品質量必須在2015年前，達到國際化的標準。”簡言之，即在一定時期內要重新對仿制藥品進行一致性評價，經評價后，若質量達到原研藥的標準則可允許繼續生產，反之則必須堅決予以抵制。此外，在《十二五規劃》中還明確指出：“經企業研究所制成的各類仿制藥產品，經專家對比與評估后，確認其滿足質量的一致性要求后，方可獲得國家所給予的在定價、招標、醫保等方面的政策支持；反之，則堅決予以淘汰，由此確保我國仿制藥品的質量與用藥安全。”

目前，我國針對仿制藥品已建立了專門的藥品質量系統，因而無論是企業自檢或國家抽查，均可對藥品的質量進行有效控制，由此確保了仿制藥與原研藥質量與藥效的一致性。與此同時，由于我國的制藥企業正處于轉型升級的關鍵時期，為確保制藥企業的良好發展，首先需積極引進國際先進技術系統或在原有技術系統基礎上進行升級；其次則是要革新戰略思想，促使我國制藥業逐步向工業化、信息化方向發展[3]。

由于此前，我國針對仿制藥品的管理過于松懈而批準了較多的同劑型、同規格品種的仿制藥，以至于市面上充斥著大量同劑型同規格品種的仿制藥品，進而經常出現數十家企業針對同一藥品品種，為提升自身產品競爭力而采取低價競爭方式競爭情況，最終使低價中標成為主流。對此，針對仿制藥品市場的管理，更有必要采取質量一致性評價的方式，引進技術致勝機制，以原研藥的標準來剔除一部分不符合標準要求的競標人，使企業認識到引進先進制劑工藝技術的重要性，最終有利于企業核心能力的提升。

相比于中小企業，大企業雖在資源獲取方面占有絕對優勢，但往往由于攤子鋪開過大而分散了資源的利用。反觀中小企業，由于資源的獲取來之不易，反而更注重于某一專項產品的研究，這種專精于某一領域的行業態度，其往往更能確保產品質量，更容易達到國際化水準[4]。因而企業要想獲得最大化的收益并保障自身的生存與發展，應積極引進精良的產品生產技術，以獲取創新藥品的收益，便是企業的生存之道。

3 開展仿制藥質量一致性評價的途徑

3.1 仿制藥進行質量一致性評價工作的實現路徑針對仿制藥品的一致性評價，為確保評價工作的有效落實，各仿制藥生產企業需結合國家所公布的“參比制劑溶出曲線測定法”來對本企業現有的仿制藥產品進行測定，隨后將所制藥品與參比制劑進行比較，若能達到相應的標準則至藥檢所申報；若其中存在差距則進行二次開發，從而確保與原研藥各方面均一致。此外，針對仿制藥的二次開發，由于該舉措與企業發展有著極為密切的關聯，因而針對仿制藥一致性評價工作中的二次開發，相關企業務必要加強可能影響工業藥劑各方面的要素展開深入調研，包括原材料的特性、制藥的設備與工藝、輔助特性能，以此提升仿制藥的質量，進而為我國制劑產業的發展奠定基礎。

針對口服固體制劑，溶出度試驗是最為核心的評價指標，尤其是針對仿制藥多條溶出曲線與原研藥的評價，務必要確保其一致性。此外，由于目前，國內針對制劑各要素的測定仍采用的是利用數據來進行微觀表達，因而針對產品測定，其實質是內在品質呈現于外在的一種表象。因此，只要把握住此要素，便有利于從根本上提升制劑的質量。

世人對藥品是否有效的評價，主要還是看藥品的臨床療效，而要確保這種有效性，關鍵便在于掌握影響制劑效果的各要素。對此，加強對原研藥的研究便能達成這樣的目標。此外，針對我國仿制藥目前所存在的問題，尤其是針對老年患者的部分藥品，由于藥品在人體內的釋放與吸收效果均不及原研藥，即醫學所說的未能達到目標血藥濃度，進而成為了“安全卻無效”的藥物。對此，國務院在其所下發的《關于印發國家藥品安全“十二五”規劃的通知》也承認了自身與國際水平之間的差距。并明確表示今后會根據《仿制藥質量一致性評價工作方案》來對通過評價的產品進行監管，并由此建立相應的企業處方、工藝以及溶出曲線數據庫，從而加強對藥品上市后的監管。一方面可對企業產生威懾效果，使其不敢隨意變更原配方及工藝，確保了產品質量的穩定；另一方面，則可確保申報資料的真實性。

3.2 建設仿制藥質量一致性評價平臺為進一步確保仿制藥質量一致性評價工作的有效落實，相關部分可考慮建立基于網絡平臺的評價專網，或通過增強專網的功能來實現對仿制藥品的進一步監管。與此同時，將建設質量一致性評價的工作網絡作為藥品監督信息的重要組成部分，并隨著總體推進而不斷完善。由于目前，國內針對仿制藥品的質量一致性評價尚未提出評價標準，因而針對不同品種，需出臺相應指導文件，并在其中商定專家平臺的討論細節。此外，針對仿制藥質量一致性評價工作所設計的技術與市場等各方面，通過評價平臺的建設可加強與各大監管部門以及企業之間的聯系。在此過程中，考慮到此前歐美發達國家亦進行過類似的工作，因而國內所搭建的交流平臺亦可考慮在國際范圍內開放。

3.3 政策設計和扶持

3.3.1 修改《藥品管理法》中仿制藥的規定 隨著社會不斷發展，此前在《藥品管理法》中對仿制藥的管理規定已無法滿足現代社會的發展要求，因而相關部門必須積極對現行的《藥品管理法》進行修訂，以完善針對仿制藥所制定的法律。此外，以前法律對仿制藥的質量一致性評價多提出之要求可能會與新出臺法律之間產生沖突。因此，國家需慎選《藥品管理法》的修訂時機，且具體的修訂內容為：重新定義仿制藥的概念以及一致性評價原則；針對一致性評價工作制定具體的實施方案等。與此同時，為避免方案制定與日后法律的修訂之間產生沖突，還需逐步建立法定參比制劑體系，進一步完善一致性評價工作的整體實施方案[5]。為確保一致性評價工作得以有效延伸，需在不影響“藥品安全規劃”實施的前提下，對《藥品管理法》進行修訂，從而充分彰顯政府的扶持力度與政策。

3.3.2 修改部門規章中的仿制藥規定 為確保《藥品管理法》修訂工作的順利開展，以及實現與仿制藥規定的并軌，相關部門可依照規劃實施部門所出臺的部門規章，并考慮到修訂《藥品管理法》可能涉及的多個部門與領域來展開進一步的協調工作，若此一環節無法正常完成，則需根據規劃部門所出臺的全面系統部門規章，規定一致性評價的基本原理與要求。此外，基于我國仿制藥一致性評價的發展現狀，相關部門可考慮對一致性評價工作做出進一步的細化，首先，針對現有的一致性評價體系，相關部門可引進先進的藥品生產質量管理規范（GMP）系統，以淘汰部分軟件系統不合格的仿制藥產品。其次，則是針對仿制藥品種的提煉溶出專門采取一套一致性評價體系，進行第二步的淘汰，最后針對則是對生物的一致性評價。以3輪淘汰制，進一步確保仿制藥產品的質量，并避免評價過程的重復[6]。

4 結語

開展一致性評價需要注意的是，其多條溶出曲線均應與原研藥或參比制劑一致，且批間產品測定結果一致。其次則是作為中小型企業，務必要加強對自身研究能力的強化，并積極通過一致性評價的品種獲取政府所給予的鼓勵性政策，增加企業的研究動力，促進我國整個制藥產業健康、穩定的發展[7]。為盡量縮短我國仿制藥產業與國際之間的差距，確保我國仿制藥產業在國際中的競爭力，除了需依靠一致性評價來促使企業重視對其所生產藥品特性的理解外，還需不斷提升自身技術水平，進而提升我國仿制藥產業的高端制造能力，以滿足“國際競爭國內化，國內競爭國際化”市場新格局，進而實現仿制藥產業的可持續發展[8]。

[1] 許明哲,牛劍釗,陳華,等.淺談仿制藥質量一致性評價過程管理的原則及政策依托[J].中國新藥雜志,2013,22(21):2475-2478.

[2] 馮毅,朱波.關于我國仿制藥質量一致性評價的研究及建議[J].中國新藥雜志,2016,25(1):19-26,41.

[3] 謝沐風.對“口服固體制劑仿制藥質量一致性評價技術手段——多條溶出曲線”的理解[J].中國藥物評價,2013,30(2):65-66.

[4] 高玉成,王琸,于淼,等.淺談溶出儀和仿制藥質量一致性評價[J].中國新藥雜志,2015,24(3):317-319.

[5] 許鳴鏑,牛劍釗,張啟明.仿制藥質量一致性評價各部門職責[J].中國藥事,2014,28(6):573-575.

[6] 慕博,張潔.淺談仿制藥質量一致性評價過程管理的原則及政策依托[J].醫藥衛生(文摘版),2016(2):00169.

[7] 戴小河.仿制藥質量一致性評價即將啟幕:醫藥工業將加快洗牌[J].證券導刊,2016(3):18-20.

[8] 郭瑞臣.仿制藥一致性評價:機遇與挑戰[J].中華醫學信息導報,2016,31(13):21.

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.07.004

云南省食品藥品監督管理局藥品和醫療器械審評中心，云南昆明 650000