牛磺熊去氧膽酸治療膽石癥的藥物經濟學分析

鄭麗英胡春陽韓 晟,2

牛磺熊去氧膽酸治療膽石癥的藥物經濟學分析

鄭麗英1胡春陽1韓 晟1,2

目的比較磺熊去氧膽酸（TUDCA）與熊去氧膽酸（UDCA）口服溶石和預防保膽取石術后結石復發的經濟性，為膽石癥的臨床治療決策提供支持。方法基于現有臨床資料以及公開發表的數據，采用成本效果分析，從直接成本角度進行TUDCA口服溶石的經濟學評價；采用基于決策樹模型的成本效用分析，從直接成本和間接成本角度進行預防保膽取石術后結石復發的經濟學評價。結果在現有研究治療周期內，TUDCA口服溶石成本與總有效率均高于UDCA，經濟性由支付意愿決定；TUDCA預防保膽取石術后膽結石復發，成本比UDCA低且效果優于UDCA，具有絕對經濟性優勢。結論TUDCA相比UDCA治療膽石癥具有良好的經濟性，值得在臨床推廣使用。

牛磺熊去氧膽酸；熊去氧膽酸；溶石；預防保膽取石術后結石復發；成本-效果分析；決策樹模型；成本-效用分析

膽石癥是指膽道系統（包括膽囊與膽道）的任意部位發生結石的疾病。膽石癥根據結石在膽道內位置和結石成分，可分為膽囊結石和膽管結石、膽固醇為主的結石和膽色素結石，其中膽囊膽固醇結石在膽石癥中占大多數，是膽道疾病的主要類型[1]。膽汁膽固醇過度飽和是膽固醇結石形成的首要條件。

對于膽囊結石患者，應根據有無癥狀、膽囊功能是否正常、膽囊管是否通暢、結石位置、成分、大小等因素進行個體化治療。治療目標為溶解結石、控制癥狀，預防復發，防治并發癥。對于無癥狀膽囊結石治療需進行飲食調整以及采用包括牛磺熊去氧膽酸（TUDCA）與熊去氧膽酸（UDCA）等利膽藥物溶石或對癥治療；對于有癥狀的膽囊結石患者進行解痙止痛及抗感染治療；外科治療包括腹腔鏡膽囊切除術、內鏡微創保膽取石術等。根據中國醫師協會內鏡醫師分會行業公布的《內鏡微創保膽取石手術指南》，術后需密切觀察患者生命體征變化，給予抗生素防治感染，術后兩周開始服用TUDCA半年，術后半年復查B型超聲，了解膽囊情況及有無結石復發。

TUDCA可以抑制肝臟合成膽固醇，避免膽固醇分子從膽汁酸中聚集結晶析出，抑制腸道對膽固醇的重吸收，從而降低膽汁中膽固醇及膽固醇酯的量和膽固醇的飽和指數，有利于膽汁中膽固醇逐漸溶解；其可以抑制膽紅素與Ca2+結合形成難溶性鈣鹽，同時與牛磺酸結合的膽汁酸的鈣鹽水溶性高于非結合型和甘氨酸結合型膽汁酸鈣鹽，對膽色素鈣鹽占較高比例的膽色素結石和混合型結石形成也有預防作用[2]。

與UDCA相比，TUDCA具有吸收效率更高、腸肝循環利用率更高、更易形成微膠粒和囊泡、不易形成沉淀、親水性強、疏水性代謝產物少等特點，在藥理學和藥代學方面具有顯著優勢，見表1-2。

表1 TUCDA和UDCA藥理學特點

表2 TUDCA和UDCA藥代學特點

1992年全國第二次膽石癥流行病學調查表明，膽石癥是我國普通外科常見病、多發病，約占同時期住院患者的11.5%[3]。膽囊結石已成為我國膽石病的重要臨床類型，占膽石疾病的80%，比80年代上升了27.1%，原發性膽管結石的發病率下降至6.1%，肝內膽管結石亦下降至4.1%，膽囊結石同時伴有膽管結石的患者大約為10%～20%[4]。為了合理利用有限的醫療資源，本研究以UDCA為對照藥物，評估TUDCA治療膽石癥的經濟性，從而為膽石癥的臨床治療探索有效且經濟的治療方案提供循證支持。

1 資料與方法

1.1 TUDCA治療非手術膽石癥患者的成本-效果分析基于已發表的研究結果，采用成本-效果分析方法，計算TUDCA和UDCA口服溶石的成本-效果比（CER）和增量成本效果比（ICER），比較其經濟性。研究的治療成本包括藥品費用、口服溶石治療失敗后的手術費用，效果為溶石總有效率。

1.2 TUDCA治療術后膽石癥患者的成本-效用分析

1.2.1 分析方法 基于已發表的研究結果，采用基于決策樹模型的成本-效用分析方法，計算TUDCA和UDCA預防內鏡微創保膽取石術后膽結石復發的ICER，比較其經濟性。

模型分析角度為全社會角度，測量的成本包括：直接成本（包括直接醫療成本和直接非醫療成本）、間接成本、隱性成本。主要考慮患者就醫過程發生的各種直接醫療費用，包括藥費、住院費、材料費、醫務人員勞務費等，而不考慮直接非醫療成本和間接成本。直接非醫療成本由患者本人或家屬提供的因此次治療所產生的伙食費、交通費等其他費用。間接成本通過人力工資法計算患者及陪同家屬的誤工費用。隱形成本不納入研究范圍。

健康產出變量選取了中國本土進行的生命質量研究數據作為參數來源[4]。

基線分析將全國3倍人均國內生產總值（GDP）作為支付意愿（WTP）。國家統計局2015年統計公報的最新數據顯示，2015年中國人口總數為137 462萬人，GDP為676 708億元，由此計算人均GDP為49 229元，3倍人均GDP為147 686元。由此可計算每質量調整生命天（QALD）的WTP為49229/365=135元/QALD。

1.2.2 分析模型 決策樹模型結果如圖1。模擬的患者疾病轉歸路徑如下：膽石癥患者在保膽取石術后，面臨兩種預防性治療方式選擇，即TUDCA和UDCA。在為期2年的隨訪過程中，大部分患者均將處于疾病控制良好狀態，而部分患者會由于藥物控制不佳而復發膽結石。復發患者可在傳統膽囊切除術（OC）及腹腔鏡膽囊切除術（LC）兩種外科手術方式中選擇一種對膽結石進行治療，選擇LC的患者會有一定手術失敗的風險，從而轉為OC手術方式。

圖1 決策樹模型結構

1.2.3 模型輸入數據 模型中包括模型轉歸概率、健康產出變量、成本變量數據。本研究中的數據主要來源于已發表的文獻報道，具體見表3-5。

表3 模型轉歸概率

表4 狀態健康效用值

表5 成本變量

2 結果

2.1 TUDCA治療非手術膽石癥患者的成本-效果分析根據TUDCA和UDCA的全國中標價，計算TUDCA和UDCA口服溶石的藥品成本分別為43.20元/d和27.00元/d，LC手術費用24 425.33元/次[4]。研究主要引用文獻[5]的研究成果，發現口服溶石治療8個月后，TUDCA和UDCA的溶石有效率分別為76.00%/天和51.02%。溶石無效患者的再手術率為5.71%[6]。TUDCA的人均期望成本=43.20元/d×254.42 d＋（1－76.00%）×5.71%×24 425.53元=11 325.92元，UDCA的人均期望成本=27.00元/d×250.59 d＋（1－51.02%）×5.71%×24 425.53元=7449.84元。

由此，可計算CER及ICER。由表6分析結果可見，在研究治療周期內，TUDCA組費用高，但療效比UDCA更好，由于沒有ICER WTP的閾值，無法判斷其經濟性。

表6 TUDCA與UDCA成本-效果分析結果

2.2 TUDCA治療術后膽石癥患者的成本-效用分析

2.2.1 基線分析結果 基線分析結果顯示，在為期2年的疾病進展后，TUDCA方案和UDCA方案的患者人均成本、人均獲得健康產出分別為4741.60元和6483.65元、554.69 QALDs和554.47 QALDs。相比UDCA方案，TUDCA方案的△C和增量產出（△U）分別為-1742.05元和0.22 QALYs，ICER為-7975.26元/QLAD。

基線成本-效用分析結果顯示，TUDCA相比UDCA，增加了非常微小的健康產出，但同時節約了大量醫療成本，是一個具有絕對優勢的治療方案，見表7及圖2。

表7 基線成本-效果分析結果

2.2.2 敏感性分析 敏感性分析主要分為決定型敏感性分析和概率型敏感性分析，前者一般用于參數較為單一的情況，而后者適用于參數多且參數的分布較為明確的情況。本研究采用了決定型敏感性分析中最常用的單因素和雙因素敏感性分析。

2.2.2.1 單因素敏感性分析 本研究針對主要變量的敏感性分析結果如圖3。敏感性分析結果的計算方法采用Net benefits，即NB=△U×（WTP－ICER）。若NB在正值范圍內，說明該方案在支付意愿范圍內，具有成本效果。從如下結果可以看出，在模型關鍵變量的預期變動范圍內，TUDCA的NB始終位于正值范圍內，支持了基線分析結果的穩健性。其中，對模型結果影響最大的變量包括：Weight_Prevetion和P_TUDCA_ relapse。

2.2.2.2 雙因素敏感性分析 在單因素敏感性分析的基礎上，針對影響模型模擬結果最大兩個變量（Weight_Prevetion和P_TUDCA_ relapse）進行了雙因素敏感性分析，結果見圖4。通過同時變動參數在預期取值范圍內賦值，計算TUDCA的NB值，對應方案會在其具有成本-效果的區域顯示其對應的顏色。結果顯示在變動范圍內，TUDCA均具有成本-效果。該結果進一步支持了基線結果的穩健性。

圖2 成本-效果分析結果

圖3 單因素敏感性分析

圖4 雙因素敏感性分析

3 討論

3.1 TUDCA治療非手術膽石癥患者①此部分研究存在一定局限，研究為了將復雜的實際臨床環境抽象為較為簡單臨床路徑，提出了一些假設；②對于關鍵參數無效患者手術率，受限于數據的可獲得性，選用了2.5年的手術率來假設口服溶石8個月的無效患者手術率，在一定程度會高估了手術費用；③由于缺少結石鈣化后的流行病學數據，對后續治療的衛生資源消耗難以進行計算，所以造成了UDCA成本的計算結果降低，TUDCA的經濟性優勢會被低估；④基于臨床經驗，相同的結石情況，TUDCA溶石治療的療程會短于UDCA，而本研究中藥品均服用了8個月，故TUDCA的費用可能被高估，即經濟性優勢被低估。

3.2 TUDCA治療術后膽石癥患者本部分研究納入文獻中UDCA的用藥方法有差異。田伏洲等[1]和駱助林等[8]的研究中UDCA日劑量為500 mg，服藥5 d后停藥25 d，而陳建飛[7]的報告中，用藥為每天500 mg，連用180 d。本研究采用了以上兩者研究報道中UDCA的用藥劑量計算其藥品費用，使UDCA的治療成本偏低。若采用陳建飛[7]研究報告中的UDCA藥品用量，則UDCA的治療成本會提高，TUDCA的經濟性優勢更加明顯。

本部分研究也存在一些局限。首先是模型分析的局限，為了將復雜的實際臨床環境抽象為較為簡單的幾種核心狀態，設定了一些模型假設。如假設為期2年的隨訪期可在絕大程度上反映膽石癥患者的疾病轉歸。這是因為，術后18～24個月是復發的高峰期，隨后復發率無明顯增加[7]。再如假設患者在復發膽結石后均選擇手術方式進行治療，而不考慮其他內科治療方式。做此假設的原因在于臨床數據受限和簡化模型。還有，2年隨訪期內患者最多只發生一次需要手術治療的膽石癥復發。目的在于簡化模型，且符合一般臨床實踐情況。模型假設在一定程度上會降低模型的內部效度。

本研究用成本-效果分析方法分析了TUDCA和UDCA口服溶石治療非手術的膽石癥患者的經濟性，發現現有研究治療周期內，TUDCA成本高于UDCA，溶石有效率也高于UDCA，由于沒有ICER閾值不能判斷兩種藥品短期治療溶石的經濟性。若考慮TUDCA可以縮短治療療程，且不會導致結石鈣化，與UDCA相比可以減少遠期并發癥，減少遠期治療成本，推斷TUDCA的長期治療成本可能不高于UDCA，則其遠期治療的經濟性可能會優于UDCA。

本研究還通過成本-效益分析方法分析了TUDCA和UDCA預防內鏡微創保膽取石術后結石復發的經濟性，發現TUDCA可提高健康產出QALD，并因為降低復發住院率而節約治療成本，與UDCA相比具有絕對的經濟學優勢。

綜上所述，TUDCA相比UDCA治療膽石癥具有良好的經濟性。

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Pharmacoeconomics evaluation of TUDCA in cholelithiasis

Zheng Liying Hu Chunyang Han Sheng

ObjectiveTo compare the efficiency between TUDCA and UDCA in gallstones dissolution and prevention the recurrence of the gallstones.MethodEvaluating the efficiency by cost-effective and cost-utility analysis based on the tree-age model,using the current clinical data and published data.ResultThe cost and efficiency of TUDCA in the gallstones dissolution was higher compared with UDCA;while in the prevention the recurrence of the gallstones,TUDCA has lower cost and better efficiency.ConclusionCompared with UDCA,TUDCA was relatively more cost-effective.

TUDCA;UDCA;Gallstones dissolution;Prevention the recurrence of the gallstones;Cost-effective analysis;Tree-age model;Cost-utility analysis

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.07.002

1北京大學醫藥管理國際研究中心，北京 100191

2北京大學藥學院，北京 100191