依諾肝素對STEMI體內(nèi)炎癥標志物的影響

張俊偉，馬俊賢，曹勸省

炎癥在急性冠脈綜合征(acute coronary syndro-me，ACS)的病理過程中起到關鍵作用，ACS患者體內(nèi)高濃度的炎癥標志物，如血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A，SAA)、白細胞介素6(interleukin-6, IL-6)、鐵蛋白(ferritin)與患者不良預后有關[1]。ST段抬高性心肌梗死(ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI)是急性冠脈綜合征的重要類型之一，共同病理基礎主要是在冠狀動脈粥樣硬化的基礎上斑塊破裂、繼發(fā)血栓形成，導致管腔狹窄甚至閉塞，從而引起急性冠脈事件的發(fā)生。炎癥因子參與動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展，而且局部炎癥在不穩(wěn)定型斑塊的形成及穩(wěn)定型斑塊向不穩(wěn)定型斑塊轉(zhuǎn)變中起重要作用[2]。據(jù)統(tǒng)計，全球每5 500萬死亡者中，因心血管疾病而死亡者占大約30%，而這其中有40%～50%為急性心肌梗死[3]，多年來其有效的治療方案一直是臨床上的研究熱點。普通肝素和依諾肝素被用于預防STEMI患者血栓形成，除了具有抗凝作用外，越來越多的證據(jù)顯示它們具有抗炎的特性[4]。本研究通過對 ST段抬高性心肌梗死患者接受普通肝素和依諾肝素治療對比，分析探討普通肝素和依諾肝素對STEMI體內(nèi)炎癥標志物，如SAA、IL-6、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)， 髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)及Ferritin的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1臨床資料選擇我院2013年7月至2014年7月收治的36例STEMI患者，將其隨機分為兩組，接受不同肝素治療。納入標準：年齡>18歲；持續(xù)性胸痛≥30 min，含服硝酸甘油無效；心電圖上連續(xù)2個以上胸導聯(lián)ST段升高≥0.2 mV，或者連續(xù)2個及以上肢體導聯(lián)ST段升高≥0.1 mV，或者新出現(xiàn)的左束支傳導阻滯；血清心肌梗死標志物升高。排除標準：體質(zhì)量>120 kg或<40 kg；妊娠；入組前使用肝素或依諾肝素超過24 h；使用過血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅱa)抑制劑；2周內(nèi)使用過雙嘧達莫；5 d內(nèi)使用過口服抗凝藥；入組時患有急性炎癥性疾病；大量出血或輸血；接受過大劑量激素治療以及治療過程中出現(xiàn)血小板減少。同時收集兩組的一般生理病理資料、既往史和實驗室檢查結果，主要包括：血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)、WBC、血小板(platelet，PLT)、血壓、心律、射血分數(shù)(ejection fraction，EF)、肌酸激酶同工酶(MB isoenzyme of creatine kinase，CKMB)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)。

1.2治療方案將36例患者隨機分為普通肝素組和依諾肝素組各18例，并均接受STEMI標準治療。普通肝素組：肝素起始劑量60 U·kg-1，12 U·kg-1·h-1，持續(xù)靜脈輸入；依諾肝素組：肝素起始劑量1 mg·kg-1，皮下注射，每12 h 1次。兩組肝素的劑量根據(jù)APTT值進行調(diào)整，最終使得APTT維持在基礎值的1.5～2.5倍。本組所有患者均同時口服阿司匹林(起始劑量325 mg，維持劑量100～325 mg)，而其他藥物如氯吡格雷、受體阻滯劑、硝酸酯類、Ca通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)及他汀類等均常規(guī)使用。

1.3血液樣本收集與檢測分別采集用藥前(T0)，用藥后12 h(T1)，24 h(T2)和48 h(T3)靜脈血液標本。標本1 500 g離心10 min后取上清液，-80 ℃保存，待批量檢測。血清CRP濃度用免疫比濁法檢測(芬蘭ORION公司TURBOXPLUS半自動免疫比濁儀及試劑)，F(xiàn)erritin用化學發(fā)光法檢測(美國貝克曼公司DXI800分析系統(tǒng)及試劑)，SAA、MPO與IL-6用酶標記免疫吸附測定(enzyme-labeled immunosorbent assay,ELISA)檢測(瑞士哈美頓公司FAME全自動酶聯(lián)免疫分析系統(tǒng)及試劑)，所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結果

36例STEMI患者，每組18例，兩組臨床特點、治療前實驗室檢查結果及用藥前血清炎癥標志物水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1-2。如表3所示：普通肝素治療組血清SAA、CRP、Ferritin水平治療后較治療前明顯降低(均P<0.05)，依諾肝素組患者血清IL-6、SAA和CRP濃度治療后較治療前明顯降低(均P<0.05)。兩組患者MPO水平治療前后無明顯改變(P>0.05)。綜合分析發(fā)現(xiàn)，普通肝素組與依諾肝素組治療后血清中的炎癥標志物水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 兩組一般臨床特征對比(n=18) 例(%)

表2 兩組臨床特征對比

續(xù)表

指 標普通肝素組依諾肝素組P值收縮壓/mmHg128.0±12.5127.0±13.10.4舒張壓/mmHg81.0±7.883.0±6.90.7心律/bpm79.0±8.683.0±7.40.6EF/%40.0±8.338.0±7.60.2CKMB/(IU·L-1)370.0±180.0401.0±210.00.3PT/s13.6±3.117.5±9.50.2APTT/s35.3±7.837.4±7.10.7INR1.2±0.21.2±0.10.8SAAT0/(mg·L-1)47.8±17.249.5±16.90.7MPOT0/(ng·mL-1)60.1±30.164.2±30.70.9CRPT0/(mg·mL-1)54.5±5.560.1±8.70.9IL-6T0/(ng·mL-1)31.2±10.630.7±11.60.6FerritineT0/(μg·L-1)311.4±41.2280.3±37.40.5

注：BMI：體質(zhì)量指數(shù)；EF：射血分數(shù)；PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血酶時間、INR：國際標準化比值；CKMB：肌酸激酶同工酶；SAA：血清淀粉樣蛋白A；IL-6：白細胞介素；Ferritin：鐵蛋白;CRP：C反應蛋白；MPO：髓過氧化物酶。

3 討論

依諾肝素為低分子肝素，由粗制肝素裂解而成，與普通肝素的藥理作用基本相似，但依諾肝素對凝血因子Xa的抑制作用強于抗凝血酶Ⅱa因子的活性，且其對血小板集聚功能影響較普通肝素小，故使用后較少發(fā)生出血并發(fā)癥。本研究顯示普通肝素與依諾肝素都能降低STEMI患者體內(nèi)炎癥標志物水平，這種作用在治療STEMI的同時提供了額外的臨床治療作用。而血液中炎癥標志物水平的變化對STEMI患者的預后具有重要的評估意義[4]。

CRP是機體的一種急性時相反應蛋白，是由肝臟合成的最常見的急性炎癥反應的標記物，是冠心病的獨立危險因素，是比較敏感的心血管病變預測因子。研究發(fā)現(xiàn)，血清高水平的CRP增加了STEMI患者長期心血管病死亡率[5]，美國心臟協(xié)會推薦CRP作為心血管疾病危險分層的生物學指標[6]。

SAA對STEMI患者也具有重要意義。肝素在具有抗凝作用的同時，眾多臨床試驗也證實肝素具有潛在的抗炎作用[5]。肝素可以抑制黏附分子、細胞因子、血管生成因子和補體的功能、表達及合成。本研究結果顯示普通肝素和依諾肝素都能明顯降低血清CRP、SAA水平，從而發(fā)揮抗炎作用，對于血管的損傷有一定程度的保護作用。有研究比較了普通肝素、依諾肝素在嚴重冠脈疾病患者體內(nèi)的作用，結果表明，與普通肝素相比，依諾肝素更能明顯降低vWF因子的水平，依諾肝素比普通肝素引起的死亡率和出血等并發(fā)癥少[7]。Oldegren等人評估了達肝素鈉在不穩(wěn)定性冠狀動脈疾病中的長期作用，發(fā)現(xiàn)達肝素鈉能持續(xù)地抑制凝血活性，但是對血清IL-6、CRP及纖維蛋白原的水平無明顯影響[8]。本研究針對STEMI患者，兩種肝素都能明顯地降低血清炎癥標志物的水平，盡管STEMI和非STEMI患者體內(nèi)炎癥激活的形式不同，但是普通肝素與依諾肝素在相應患者體內(nèi)的作用機制也可能不同[9]。

表3 兩組各個時間點各炎癥標志物水平比較

注：A：普通肝素組；B：依諾肝素組；T0：用藥前；T1：用藥后12 h；T2：用藥后24 h；T3：用藥后48 h。P1：用藥后不同時間點水平比較；P2：兩組藥物間比較。 SAA：血清淀粉樣蛋白A；IL-6：白細胞介素；Ferritin：鐵蛋白;CRP：C反應蛋白；MPO：髓過氧化物酶。

IL-6是一種在炎癥反應中具有重要作用的細胞因子，高水平的IL-6可能增加STEMI患者的死亡風險。本研究發(fā)現(xiàn)，肝素和依諾肝素都能降低IL-6的水平，依諾肝素組的降低水平更明顯，而依諾肝素對IL-6的水平影響更大的原因有待進一步研究。

Ferritin是機體內(nèi)一種儲存鐵的可溶性組織蛋白，正常人血清中只含有少量的Ferritin，其異常升高常見于貧血、營養(yǎng)不良、多種癌癥、急慢性肝炎及急性心肌梗死等。本研究發(fā)現(xiàn)，普通肝素組治療后Ferritin明顯降低(P<0.05)，而依若肝素組治療前后Ferritin卻無明顯變化(P>0.05)，但是兩組治療后Ferritin水平無明顯差異。

MPO是一種血紅素蛋白，大量存在于破裂的動脈粥樣硬化斑塊中，并作為評估冠狀動脈疾病的常見臨床指標，但是作為該類疾病危險分層的因素，它的意義比不上CRP。而且本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療前后MPO水平無明顯變化。有研究報道[10]MPO的改變多樣化，可能與MPO水平存在日間變化(夜晚水平更高)有關，這與本研究結果不太一致。

綜上所述，STEMI患者體內(nèi)存在炎癥反應，血清中炎癥因子如CRP、IL-6等均明顯升高。普通肝素和依諾肝素不僅具有抗凝的作用，同時還能明顯降低血清中的炎癥因子水平，二者對于抗炎的作用水平無明顯差異。由于本研究樣本量有限，對于普通肝素和依諾肝素的抗炎作用及其機制有待更多樣本及更深入的研究。

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