不同方案治療早發型子癇前期的臨床療效

黃 蕓，宋潤珞，趙培培，雷云霄，王晨曦，李轉珍

早發型子癇前期是指孕34周之前的子癇前期，其發病早、進展快，母體并發癥出現早且重，早產率及新生兒死亡率高，嚴重威脅著母嬰的生命安全[1-3]。硫酸鎂是治療早發型子癇前期的主要藥物，但其臨床療效尚不能令人十分滿意。由于子癇前期患者血液處于高凝狀態，抗凝治療成為近年來研究的熱點。低分子肝素和丹參均有抗凝、抗血栓作用，但又各有特點。為探索常規解痙、降壓治療和加入丹參或低分子肝素抗凝治療方案的有效性和安全性，現研究報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2013年5月至2016年10月我院婦產科收治的早發型子癇前期患者200例，符合《婦產科學》第7版早發型子癇前期診斷標準[4]。排除標準：孕前高血壓病，合并血液系統疾病、免疫系統疾病、糖尿病者；有肝素過敏史或過敏體質者；肝腎功能異常者；有明顯顱內頭痛等顱內高壓癥狀者；預期24 h內手術或分娩者。根據隨機數字表將患者分為4組，各50例。A組：硫酸鎂常規治療；B組：硫酸鎂常規治療+丹參注射液；C組：硫酸鎂常規治療+低分子肝素；D組：硫酸鎂常規治療+丹參注射液+低分子肝素。本研究經過倫理委員會審核，患者均簽署知情同意書。各組年齡、孕齡、孕次、發病孕周、入院平均動脈壓比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 各組患者的基本資料

注：A組：硫酸鎂常規治療；B組：硫酸鎂常規治療+丹參注射液；C組：硫酸鎂常規治療+低分子肝素；D組：硫酸鎂常規治療+丹參注射液+低分子肝素。

1.2方法A組給予硫酸鎂常規綜合治療：①25%硫酸鎂5 g加入10%葡萄糖100 mL，30 min內注射完畢，15 g加入500 mL 5%葡萄糖溶液靜脈滴注，1 g·h-1，根據血壓情況早晚肌肉注射硫酸鎂2.5 g，硫酸鎂每日總量不超過30 g；②鎮靜：口服地西泮，每日7.5 g。睡前血壓>160/120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，則肌肉注射哌替啶50 mg加異丙嗪25 mg。③降壓：將血壓控制在140～160/90～110 mmHg，終止妊娠前停藥。④合理使用擴容劑和利尿劑；⑤促進胎肺成熟；⑥支持治療。B組：在A組基礎上加用丹參注射液，20 mL加入500 mL葡萄糖溶液靜脈滴注，每日1次。C組：在A組基礎上加用低分子肝素，每日4 100 U，連續5 d，每周1療程，終止妊娠前24 h停藥。D組：在A組基礎上加用丹參注射液和低分子肝素，方法同B組和C組。

1.3觀察指標治療前后的平均動脈壓、臍動脈收縮末期和舒張末期比值(umbilical arteries systolic to diastolic, S/D)、24 h蛋白尿、終止妊娠周、分娩方式、產后2 h出血量、延長孕齡時間、新生兒體質量、新生兒窒息率、母體并發癥及不良反應等。

1.4終止妊娠方式及指征孕齡超過34周病情加重或胎兒窘迫時應終止妊娠。孕齡不足28周，胎兒體質量估計不足1 000 g者，建議引產終止妊娠。對于胎兒能存活者，首選剖宮產。

2 結果

2.1治療前后平均動脈壓、24h蛋白尿及S/D比較各組治療后平均動脈壓均顯著降低，差異有統計學意義(均P<0.05)，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。各組治療前后24 h尿蛋白定量比較，差異無統計學意義(P>0.05)。各組治療后S/D均顯著降低(P<0.05)，與A組比較，B、C、D組治療后S/D均降低(P<0.05)；與B、C組比較，D組治療后S/D顯著降低(P<0.05)，見表2。

表2 各組平均動脈壓、24 h蛋白尿、S/D治療前后比較

注：①與本組治療前相比，P<0.05；②與A組比較，P<0.05；③與B、C組比較，P<0.05。A組：硫酸鎂常規治療；B組：硫酸鎂常規治療+丹參注射液；C組：硫酸鎂常規治療+低分子肝素；D組：硫酸鎂常規治療+丹參注射液+低分子肝素。

2.2各組妊娠結局比較所有孕婦平均分娩孕周為(33.07±1.80)周，剖宮產率為76%。與A組比較，B、C、D組終止妊娠孕周增加(均P<0.05)，B、C、D組間比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。各組間產后2 h出血量、分娩方式比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表3。

表3 各組終止妊娠周數、分娩方式、產后2 h出血量比較

注：①與A組比較，P<0.05。A組：硫酸鎂常規治療；B組：硫酸鎂常規治療+丹參注射液；C組：硫酸鎂常規治療+低分子肝素；D組：硫酸鎂常規治療+丹參注射液+低分子肝素。

2.3各組孕齡延長時間、新生兒體質量及新生兒窒息情況比較B、C、D組延長孕齡延長時間及新生兒體質量均高于A組，新生兒窒息率低于A組，差異有統計學意義(均P<0.05)。C、D組孕齡延長時間高于B組，D組新生兒窒息率低于B組，差異有統計學意義(均P<0.05)。D組孕齡延長時間及新生兒體質量均高于C組，新生兒窒息率低于C組，差異有統計學意義(均P<0.05)，見表4。

2.4各組母體并發癥及不良反應比較治療過程中，并發癥以胸腹水和HLELLP綜合征(hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets syndrome,HELLP)、腎功能異常為主，各組母體并發癥發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。未出現彌散性血管內凝血、休克、多器官功能障礙等嚴重并發癥，無孕產婦死亡。

表4 各組延長孕齡時間、新生兒體質量、新生兒窒息情況比較

注：①與A組比較，P<0.05；②與B組比較，P<0.05；③與C組比較，P<0.05。A組：硫酸鎂常規治療；B組：硫酸鎂常規治療+丹參注射液；C組：硫酸鎂常規治療+低分子肝素；D組：硫酸鎂常規治療+丹參注射液+低分子肝素。

3 討論

早發型子癇前期治療方式多以傳統的解痙、降壓、鎮靜、合理擴容及利尿等期待治療為主[5]。近年來，研究認為子癇前期與患者血液的高凝狀態密切相關[6]，內皮細胞激活、血管痙攣、升壓反應增加，導致血漿膠體滲透壓下降，血液濃縮，血容量相對不足；同時由于血小板激活，微血栓形成，胎盤釋放纖溶酶原激活抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)、組織因子增加等，最終導致血液處于高凝狀態。這些為子癇前期進行抗凝治療提供了理論依據。

低分子肝素是普通肝素裂解而成的小分子量肝素，可以通過激活血管緊張素和血管活性物質促進血栓溶解，降低血小板聚集，抑制血管收縮，從而改善多臟器血流灌注。中醫學認為妊娠期高血壓疾病子癇前期辨證分為脾腎陽虛、肝陽上亢、肝腎陰虛和血虛4種證型[7]，丹參注射液可有效改善子癇前期(血瘀證)患者中醫證候和西醫癥狀，對子癇前期(血瘀證)患者有明顯的臨床治療作用[8]。丹參有活血祛瘀、涼血消癰、養血安神之功效，其清除自由基和降低內皮素的作用，可阻斷和減輕微循環障礙，從而改善子癇前期的各種癥狀。研究顯示，丹參注射液對子癇前期患者有明顯治療效果，推測其與ox-LDL降低及NO水平升高有一定關系[9]。

早發型子癇前期最核心的病理生理環節是內皮細胞損傷和血管痙攣[10]。研究表明，早發型子癇前期階段往往伴有凝血功能障礙，抗凝治療能改善子癇前期患者的母嬰結局[11]。本研究顯示，與A組相比，B、C、D組可顯著降低患者S/D比值、延長孕齡、增加新生兒體質量、降低新生兒窒息率，三者聯合用藥效果更明顯。S/D是反映胎兒宮內窘迫情況的重要參考指標，其值越高，代表胎兒宮內窘迫越嚴重。低分子肝素可以提高子宮動脈阻力指數預測子癇前期和胎兒生長受限[12]，改善胎兒宮內窘迫狀況。而丹參抗血栓形成與其抗凝血及抑制血小板聚集等作用有關[13]，丹參中的有效成分丹參酮ⅡA 磺酸鈉、丹參素能抑制體外血栓形成，通過抑制ADP 誘導的血小板聚集，使血小板黏性降低。通過抑制磷酸二酯酶的活力，增加血小板中cAMP，從而抑制血小板聚集，擴張微血管，降低胎盤循環的阻力，從而降低S/D。延長孕齡有助于胎兒成熟，增加新生兒體質量。應用低分子肝素和丹參治療后，可有效增加母體重要臟器血流灌注量，改善胎盤功能，增加羊水量，從而延長孕齡。孕婦S/D比值降低、孕齡延長均有助于增加新生兒體質量和降低窒息率。

本研究治療前后孕婦的肝腎功能、凝血功能及血小板變化差異無統計學意義(均P>0.05)，與硫酸鎂常規治療相比，未增加母體并發癥的發生。研究顯示，低分子肝素致畸風險低[14]，有研究丹參川芎嗪注射液能夠顯著降低妊娠高血壓孕鼠的死胎率以及畸形率[15]，并且丹參水提液能夠明顯改善小鼠精子的存活、形態及運動能力[16]，本研究結果中亦未見有致畸作用。

綜上所述，硫酸鎂聯合低分子肝素或丹參注射液可有效降低早發型子癇前期患者S/D比值，延長孕齡，增加新生兒體質量及降低新生兒窒息率，從而改善圍產結局。三者聯合用藥可能是更佳方案，值得臨床推廣。另外，低分子肝素和丹參雖然能在一定程度上改善臨床結局，但并不能完全阻止疾病的進展，早發型子癇前期的發病機制仍需要進一步研究。

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