區(qū)域動脈灌注化療與全身靜脈化療治療進展期原發(fā)性胃癌的效果

胡曉峰++++++武雪亮++++++李磊++++++聶雙發(fā)++++++郭飛++++++楊東東

[摘要] 目的 探討區(qū)域動脈灌注化療與全身靜脈化療在進展期原發(fā)性胃癌患者中的應用效果。 方法 選取河北北方學院附屬第一醫(yī)院2011年1月～2014年12月收治的進展期胃癌患者120例，按隨機數字表法將其分為區(qū)域動脈灌注化療組和全身靜脈化療組，每組60例。均行1個周期EOF新輔助化療方案（奧沙利鉑+表柔比星+氟尿嘧啶）治療，觀察記錄兩組臨床療效、不良反應、術后并發(fā)癥等。 結果 區(qū)域動脈灌注化療組療效滿意率為63.33%，明顯高于全身靜脈化療組的43.33%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.304，P=0.008）；兩組患者不良反應均集中在0～2級，區(qū)域動脈灌注化療組各類不良反應發(fā)生率均顯著低于全身靜脈化療組（P < 0.01）。區(qū)域動脈灌注化療組術后并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于全身靜脈化療組（P < 0.05）。治療前兩組Survivin蛋白表達水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（ P> 0.05）；治療后區(qū)域動脈灌注化療組Survivin蛋白表達水平顯著低于全身靜脈化療組（P < 0.05）。化療方式為影響胃癌患者新輔助治療后療效滿意率的獨立影響因素。 結論 區(qū)域動脈灌注化療可提高進展期原發(fā)性胃癌的療效，具有不良反應小，并發(fā)癥少的特點，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 新輔助化療；胃癌；區(qū)域動脈灌注；全身靜脈化療

[中圖分類號] R735.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）11（b）-0113-04

[Abstract] Objective To investigate the application effect of regional arterial infusion chemotherapy and systemic vein chemotherapy in treatment for advanced primary gastric carcinoma. Methods 120 patients with advanced primary gastric carcinoma received EOF neoadjuvant chemotherapy （Oxaliplatin，Epirubicin，and FU） in the First Hospital Affiliated to Hebei North University from January 2011 to December 2014 were randomly divided into regional arterial infusion chemotherapy group （RAIC group） and systemic vein chemotherapy group （SVC group）， 60 cases in each group. The curative effect， adverse reaction and postoperative complications of two groups were determined. Results The overall satisfactory rate of RAIC group and SVC group were 63.33% and 43.33%， respectively， with significant difference （χ2=5.304，P=0.008）. The adverse effect of two groups were 0 to 2 class. All kinds of adverse effect of RAIC group were significantly lower than that of SVC group （P < 0.01）， the same as postoperative complications （P<0.05）. No significant difference were found between Survivin expression level of two groups before treatment. And it was significantly lower than that of SVC group after treatment （P<0.05）. Chemotherapy method was independent influencing factor of curative effect of advanced primary gastric carcinoma. Conclusion Treatment on advanced primary gastric carcinoma with regional arterial infusion chemotherapy showed specific curative effect， with low toxic and side effect and complications. Regional arterial infusion chemotherapy deserves the clinical expansion.

[Key words] Neoadjuvant chemotherapy； Gastric carcinoma； Regional arterial infusion； Systemic vein chemotherapy

胃癌是臨床最常見的消化道腫瘤，由于早期診斷率低，患者多為進展期，手術切除率低，預后不良[1]。然而，患者被確診時多已為進展期，早期診斷率不足10%[2]。新輔助化療在進展期胃癌患者的治療中因獲得了循證醫(yī)學方面的證據，被國內外臨床治療指南推薦作為標準治療，以其獨特的優(yōu)點受到越來越多臨床醫(yī)生的關注和青睞[3-4]。國內外大量研究顯示，新輔助化療可能會提高術后完全緩解率，如全身靜脈化療、區(qū)域動脈介入化療和腹腔灌注化療等，但缺乏統(tǒng)一的標準方案。目前，如何通過新輔助化療提高進展期胃癌患者的病理緩解率是研究熱點之一。

據報道，區(qū)域動脈灌注化療（regional arterial infusion chemotherapy，RAIC）可顯著提高化療藥物在腫瘤局部和區(qū)域引流淋巴結內的藥物濃度，且不良反應少[5-6]。本課題對比分析全身靜脈化療（SVC）方案與RAIC方案治療進展期原發(fā)性胃癌患者的臨床效果，旨在探討短程新輔助化療用于進展期胃癌的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河北北方學院附屬第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2011年1月～2014年12月收治的進展期胃癌患者120例。本研究經我院倫理委員會審核通過，患者本人或家屬簽署知情同意書。

納入標準：病理明確診斷為胃癌；超聲內鏡、CT提示腫瘤浸潤程度為T3～T4期；潛在可切除；新輔助治療前血常規(guī)、肝腎功能均正常；既往未接受過放化療或生物治療；無嚴重基礎疾病；年齡50～70歲。

排除標準[7]：合并嚴重心、肺、肝腎功能障礙，遠處轉移，自身免疫性疾??；胃穿孔出血，術前進行放化療等。

按隨機數字表法將其分為RAIC組和SVC組，每組60例，兩組在性別構成、年齡分布、臨床分期、微型營養(yǎng)評分（MNA）[8]等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表1。

1.2 治療方案

1.2.1 RAIC組 采用Seldinger技術，經鎖骨下動脈利用5-F導管對腫瘤的靶動脈進行插管造影，確定腫瘤供血動脈后，實施超選擇性動脈插管。腫瘤位于胃體胃竇區(qū)大彎側者，選用胃十二指腸動脈；腫瘤位于胃底賁門部或胃體小彎側者，選擇插管至胃左動脈；胃竇小彎側者選用肝總動脈和胃左動脈。術前化療1次者38例，2次者22例?；熼g隔時間為3周?；煼桨福簞用}注射氟尿嘧啶750 mg/m2（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批號：31020593）、表柔比星50 mg/m2（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批號：201266ZB2）、亞葉酸鈣30 mg/m2（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：131201B）、奧沙利鉑120 mg/m2（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：09122881）。

1.2.2 SVC組 第1～5天，靜脈滴注氟尿嘧啶750 mg/m2；第1～5天靜脈滴注亞葉酸鈣30 mg/m2；第1天靜脈滴注奧沙利鉑120 mg/m2；第1～5天靜脈滴注表柔比星50 mg/m2。

1.3 觀察指標

觀察記錄兩組的臨床療效、不良反應、術后并發(fā)癥等。療效按照胃癌化療組織學療效評定標準分為0～Ⅲ級，Ⅰ級及以上為治療有效，Ⅱ級及以上為療效滿意[9]。不良反應分級按照WHO抗癌藥物常見不良反應分級的標準進行分級[10]。術前經胃鏡采集腫瘤組織標本，手術均為同一團隊手術醫(yī)師，術后2 h內完成標本取材，采用Envision兩步法[11]進行Survivin蛋白表達定位及半定量分析。嚴格按試劑盒說明書（武漢博士德有限公司）進行操作。每張切片隨機抽取10個40倍鏡下視野，結果以平均光密度值表示。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗或秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術后組織病理學評估療效滿意率的比較

RAIC組和SVC組療效滿意率分別為63.33%和43.33%，RAIC組療效滿意率顯著高于SVC組（χ2=5.304，P=0.008）。見表2。

2.2 兩組患者急性不良反應發(fā)生率的比較

兩組患者不良反應均集中在0～2級，RAIC組白細胞減少、貧血、惡心、嘔吐等各類不良反應發(fā)生率顯著低于SVC組（P < 0.01）。見表3。

2.3兩組患者術后并發(fā)癥發(fā)生率的比較

RAIC組術后并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于SVC組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組患者治療前后Survivin蛋白表達的比較

RAIC組和SVC組分別有36例和34例Survivin 表達陽性，占60.00%和56.67%。治療前兩組Survivin蛋白的表達水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），治療后RAIC組Survivin蛋白的表達水平顯著低于SVC組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

目前，手術治療仍是治療胃癌的主要方法，但存在療效不佳的問題。新輔助化療的出現，在提高了胃癌療效的同時，也存在很多爭議，如延長體內帶瘤時間，無效者延誤手術時間等[12]。RAIC作為新輔助化療的一種方法，可通過化療藥物的直接細胞毒性作用，抑制腫瘤細胞增殖活性，促進腫瘤細胞的凋亡，此外，通過高濃度化學藥物作用于小血管，影響腫瘤血供，導致腫瘤缺血和壞死[13-14]。

本課題為探討短程新輔助化療用于進展期胃癌的可行性，對比分析SVC方案與RAIC方案治療進展期原發(fā)性胃癌患者的臨床效果。結果顯示，RAIC組療效滿意率高于SVC組，表明RAIC可明顯提高進展期原發(fā)性胃癌的療效。吳震峰等[15]報道稱，RAIC病理緩解率顯著高于SVC，與本研究結果一致。郜永順等[16]探討局部進展期胃癌術前SVC聯合RAIC栓塞的有效性和安全性，發(fā)現術前SVC聯合RAIC栓塞者效滿意率顯著高于術前SVC者。

Survivin是細胞凋亡抑制蛋白家族新成員，有抑制細胞凋亡、調節(jié)細胞周期和細胞分裂的功能，在腫瘤形成過程中起重要作用[17]。本組數據顯示，治療前兩組Survivin蛋白的表達水平無差異，治療后RAIC組Survivin蛋白的表達水平顯著低于SVC組，表明治療后其增殖能力下降，促進腫瘤細胞的凋亡。

本組研究顯示，兩組患者不良反應均集中在0～2級，RAIC組各類不良反應發(fā)生率顯著低于SVC組，此外，RAIC組術后并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于SVC組，提示RAIC不良反應發(fā)生率更低，并發(fā)癥更少。SVC，藥物在體內平均分布，到達癌腫區(qū)域的有效濃度較低，作用時間短；而RAIC通過高濃度化學藥物作用于小血管，影響腫瘤血供，導致腫瘤缺血和壞死，可使其于腫瘤邊緣濃度是全身化療的9～68倍，降低了藥物對全身的不良反應，減少了全身非靶器官的藥物接觸，這可能是RAIC不良反應發(fā)生率更低，并發(fā)癥更少的原因[18-19]。兩組均未發(fā)現新輔助治療相關死亡病例。夏術森等[20]報道表明，胃癌根治術中RAIC后使胃癌原發(fā)灶在全手術過程暴露于化療藥物中，可降低癌細胞的活性，不良反應小。此外，本組研究患者術后并發(fā)癥發(fā)生率稍高，考慮與所選患者年齡偏大、基礎病較多且術前其營養(yǎng)及體質較差有關。

總之，RAIC可提高進展期原發(fā)性胃癌的療效，具有不良反應小、并發(fā)癥少的特點，相對于靜脈化療優(yōu)勢明顯，建議臨床推廣應用。此外，本研究未對所選病例行生存期隨訪，未將生存期納入統(tǒng)計范疇，這將是本課題今后的研究方向。

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