生長抑素、特利加壓素及奧曲肽治療食管胃底靜脈曲張破裂出血成本—效果分析

王貴良+邱萍+徐林芳+李興+文萍+龔敏+陳衛國+文劍波

[摘要] 目的 研究生長抑素、特利加壓素及奧曲肽治療食道胃底靜脈曲張破裂出血經濟效果。 方法 選擇來自我院2009年1月～2016年4月152例食道胃底靜脈曲張破裂出血患者，隨機分成四組：國產生長抑素組；進口生長抑素組；特利加壓素組；奧曲肽組；分析四組有效率、成本、成本-效果比、敏感度及副反應發生率。 結果 國產生長抑素組、進口生長抑素組、特利加壓素組和奧曲肽組有效率分別為85.0%、88.1%、88.2%和86.1%，四組比較無統計學差異；特利加壓素組成本、成本-效果比及增量成本最高，國產生長抑素組最低；四組副反應發生率均較低。結論 國產生長抑素、進口生長抑素、特利加壓素和奧曲肽均能有效治療食管胃底靜脈曲張破裂出血，在獲得同等效果的基礎上，國產生長抑素和奧曲肽所花單位成本較低，其中國產生長抑素最低，進口生長抑素較高，特利加壓素最高。

[關鍵詞] 上消化道出血；生長抑素；特利加壓素；奧曲肽；成本-效果

[中圖分類號] R956；973；975 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）28-0106-03

肝硬化是由一種或多種病因長期或反復作用形成的彌漫性肝損害，在細胞因子的參與下，肝細胞壞死、殘存肝細胞結節性再生、結締組織增生與纖維隔形成，導致肝小葉結構破壞和假小葉形成，晚期常出現繼發感染、脾功能亢進、肝性腦病、腹水、癌變和上消化道出血等并發癥。食管-胃底靜脈曲張破裂出血（esophageal vavices bleeding，EVB）是肝硬化門脈高壓的嚴重并發癥，治療難度大、預后差、死亡率高[1]。EVB的主要治療方法有：藥物治療、三腔二囊管壓迫止血、內鏡下套扎和注射硬化劑或組織膠、頸靜脈肝內門腔靜脈分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）、經脾臟或是肝臟進行栓塞術的治療等。由于三腔二囊管治療的并發癥及再出血率仍高，患者耐受力差，內鏡治療技術難度大、安全性低，TIPS手術及經脾臟或是肝臟進行栓塞術難度大且準備時間較長，故藥物治療仍是搶救胃底靜脈曲張破裂出血的重要措施。除了應用止血藥物，降低門脈壓力的藥物（生長抑素、特利加壓素和奧曲肽）是最重要的藥物。國內外研究證明生長抑素、特利加壓素及奧曲肽均能對門脈高壓并發食管靜脈張破裂出血起到非常好的療效[2-4]，在國內應用較廣的藥物有國產生長抑素、進口生長抑素、特利加壓素和奧曲肽，4種藥物在各級醫院應用均較廣，本文運用藥物經濟學理論，比較國產生長抑素、進口生長抑素、特利加壓素和奧曲肽治療肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血的療效和安全性，為臨床醫生合理用藥和科學決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇來自我院2009年1月～2016年4月經腹部CT、胃鏡證實為肝硬化合并食管-胃底靜脈曲張破裂出血的152例患者，其中肝炎后肝硬化78例，酒精性肝硬化56例，膽汁淤積性肝硬化18例，年齡45～70歲，平均44.6歲。按照用藥方式的不同隨機分為四組：國產生長抑素組（n=40）；進口生長抑素組（n=42）；特利加壓素組（n=34）；奧曲肽組（n=36）。四組患者均為初治患者且未經過內鏡下治療，其肝功能狀態（Child-Pugh分級）、門靜脈及脾靜脈寬度、食管靜脈曲張的程度以及出血量均無統計學差異（P>0.05）。

1.2 治療方法

在補液、抑酸、輸血、止血及監測生命體征等治療基礎上，國產生長抑素組：生長抑素（武漢華龍生物制藥有限公司，3 mg/支，批號H20059187）250 μg靜脈注射后以250 μg/h持續靜脈泵入5 d；進口生長抑素組：生長抑素（Merck Serono SA Aubonne Branch， Swit-zerland，3 mg/支，批號AU013985）250 μg靜脈注射后以250 μg/h持續靜脈泵入5 d；特利加壓素組：特利加壓素（輝凌制藥有限公司，1 mg/支，22H033051）首劑靜脈注射2 mg，然后間隔4 h 靜脈注射1 mg，持續5 d：奧曲肽組：奧曲肽（國藥一心制藥有限公司，0.1 mg/支，批號H20041557）首劑0.1 mg靜脈注射，隨后25 μg/h持續靜脈泵入5 d。

1.3 療效判斷標準[5]

患者經治療后臨床癥狀明顯好轉，嘔血或便血停止，血壓及脈搏恢復至正常，腸鳴音恢復至正常，大便顏色由黑色轉為黃色，隱血實驗轉為陰性；胃管未引流出血性液體；胃鏡檢查證實出血已停止。符合上述1項則判斷為止血。療效：顯效為用藥后24 h內出血停止；有效為用藥后24～72 h內出血停止；無效為用藥后72 h仍有出血。總有效率=[（顯效+有效）/（顯效+有效+無效）]×100%。

1.4 成本、成本-效果分析[6]

由于其他治療費用相同，本研究不計算其他費用（治療費、護理費、其他藥品費用等），只計算4組的藥費作為成本，藥費按我院2009年藥品零售價計算，國產生長抑素98元/3 mg，進口生長抑素617元/3 mg，特利加壓素496.8元/1 mg，奧曲肽41元/0.1 mg，計算5 d內該4種藥物的費用。以成本/效果的比值計算成本-效果比（cost/efficience，C/E）。以國產生長抑素為參考，（其他藥物的成本-國產生長抑素成本）/（其他藥物的有效率-國產生長抑素有效率）計算增量成本（△C/△E）。

1.5 敏感度分析[7]

為了驗證不同假設或估計對分析結果的影響程度，采用敏感度分析，這樣能夠減少藥物經濟學評價方法中不確定因素的影響，有利于增加評價信度和效度。本研究假設其他費用不變，藥價在2009年基礎上下降10%，計算其成本-效果比及增量C/E（△C/△E）。

1.6 統計學方法

采用SPSS 16.0統計學軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，多組間計量資料比較采用方差分析，計數資料組間比較采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效評價

國產生長抑素組、進口生長抑素組、特利加壓素組和奧曲肽組有效率分別為85.0%、88.1%、88.2%和86.1%，四組總有效率差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 成本、成本-效果分析

國產生長抑素組、進口生長抑素組、特利加壓素組和奧曲肽組每人總藥費分別為1078.0元、6787.0元、15897.6元和1271.0元，成本-效果比分別為1268.2、7703.7、18024.5和1476.2，可見國產生長抑素組C/E最低，即每單位療效所花費的成本最低，特利加壓素組C/E最高，即每單位療效所花費的成本高。以國產生長抑素為參考，進口生長抑素組、特利加壓素組和奧曲肽組的增量成本-效果比分別為1841.6、4628.3和193.0，特利加壓素組△C/△E最高，即每增加1個單位效果所需的成本最高。見表2。

2.3 敏感度分析

國產生長抑素組、進口生長抑素組、特利加壓素組和奧曲肽組成本-效果與2009年分析的結果基本一致，見表3。

2.4 副反應發生率分析

國產生長抑素組副反應發生率為15.0%，主要表現為惡心、嘔吐癥狀；進口生長抑素組副反應發生率為7.1%，主要表現為惡心、欲嘔癥狀；特利加壓素組副反應發生率為14.7%，主要表現為腹部上腹部不適、中上腹部絞痛；奧曲肽副反應發生率為13.9%，主要表現為輕度惡心、中上腹疼痛，均經對癥治療好轉，4組比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

肝硬化晚期常導致門靜脈系統阻力增加和門靜脈血流量增多，進一步導致門脈高壓，食管胃底靜脈、腹壁淺靜脈和痔靜脈等側支循環開放，食管胃底靜脈曲張破裂是肝硬化合并上消化道出血的常見原因[8]。減少門靜脈血流量，降低門靜脈壓力是治療的關鍵[9]。生長抑素是一種14肽生物活性物質，能增加食管下端括約肌壓力，減少胃泌素、胃酸及胃蛋白酶的分泌，抑制多種血管活性物質的分泌，改善內臟的高動力循環，減少內臟血流，減少門靜脈血流量，促使內臟血管收縮，從而降低門靜脈壓力，達到有效止血的作用[10]。特利加壓素是一種血管加壓素類似物，在體內被酶切釋放出賴氨酸加壓素，能收縮平滑肌，減少靜脈血流流向肝門靜脈系統，降低門靜脈血壓，還能作用于腎臟上的某些受體，具有抗遺尿功能，防止尿液中水分的流失，從而起到止血、升壓的作用[11]。奧曲肽是人工合成的生長抑素的八肽衍生物，t1/2較天然生長抑素長，可達90～120 min，其止血機制有：（1）選擇性收縮內臟血管、減少食管胃底曲張靜脈血流量、從而降低門靜脈食道靜脈壓力；（2）抑制胃酸、胃泌素以及胃蛋白酶的分泌；（3）抑制胰高血糖素分泌，間接阻斷血管擴張，促進血小板的凝集和血塊的收縮[12]。

本研究表明，國產生長抑素、進口生長抑素、特利加壓素和奧曲肽均能有效治療食管胃底靜脈曲張破裂出血，四組有效率無統計學差異，成本、成本-效果及增量成本-效果分析結果顯示特利加壓素組>進口生長抑素組>奧曲肽組>國產生長抑素組。4組副反應發生率均較低，進口生長抑素組副反應發生率最低，但組間差異無統計學意義。

由于我國是發展中國家，在治療疾病過程中應用藥物經濟學理論、兼顧成本和效益，選擇合理的藥物，以最小的成本獲取最大的效益，是我國醫療事業改革和發展的宗旨。藥物經濟學基本分析方法主要有：成本分析法、成本-效益分析法、成本-效果分析法、成本-效用分析法[13]，臨床實際應用中，通常將有效性、安全性、經濟性三者結合起來評價，以求為臨床合理治療和用藥的決策科學化提供客觀依據。從藥物經濟學角度分析，在獲得同等效果的基礎上，國產生長抑素和奧曲肽所花單位成本較低，其中國產生長抑素最低，有較大的藥物經濟學優勢，適合于經濟條件一般的患者，進口生長抑素較高，適用于經濟條件較好的患者，特利加壓素最高，但具有減輕腹水和改善腎臟血流量的作用[14，15]，更適合于合并腹水或肝腎綜合征的患者。

[參考文獻]

[1] Wang X，Lin SX，Tao J，et al. Study of liver cirrhosis over ten consecutive years in Southern China[J]. J Hepatol，2014，61（1S）：S120-S131.

[2] Bendtsen F，Krag A，Moller S. Treatment of acute variceal bleeding[J]. Dig Liver Dis，2008，40（5）：328-336.

[3] 張磊，章銳，劉飛龍，等. 特利加壓素聯合生長抑素治療門靜脈高壓食管胃底曲張靜脈破裂出血[J]. 中國普外基礎與臨床雜志，2014，（21）11：1436-1438.

[4] Seo YS，Park SY，Kim MY. Lack of difference among terlipressin，somatostatin，and octreotide in the control of acute gastroesophageal variceal hemorrhage[J]. Hepatology，2014，60（3）：954-963.

[5] 金生. 2007年美國肝病學會肝硬化食管胃底靜脈曲張及出血診治指南介紹[J]. 實用肝臟病雜志，2008，11（2）：73-75.

[6] 楊帥，田侃. 成本效果分析在藥事管理中的應用[J]. 實用肝臟病雜志，2009，23（8）： 748-751.

[7] 胡善. 聯敏感度分析[J]. 衛生經濟研究，2000，1，36-38.

[8] Kim YD. Management of acute variceal bleeding. Clin Endosc[J]. 2014，47（4）：308-314.

[9] Kumar S，Asrani SK， Kamath PS. World J Gastroenterol. Epidemiology， diagnosis and early patient management of esophagogastric hemorrhage[J]. 2014，20（37）：13546-13555.

[10] Gotzsche PC，Hrobjartsson A. Somatostatin analogues for acute bleeding oesophageal variees[J]. Cochrane Database Syst Rev，2008.16（3）：277-279.

[11] Azam Z，Hamid S，Jafri W，et al. Short course adjuvant terlipressin in acute variceal bleeding：A randomized double blind dummy controlled trial[J]. J Hepatol，2012， 56（4）：819-824.

[12] Rahimi RS，Guntipalli P，Rockey DC. Worldwide practices for pharmacologic therapy in esophageal variceal hemorrhage[J]. Scand J Gastroenterol，2014，49（2）：131-137.

[13] 薛原，陳永法. 比較效果研究對我國藥物經濟學研究的指導分析[J]. 中國藥物經濟學，2013，3：13-16.

[14] Krag A，Borup T，M？覬ller S，et al. Efficacy and safety of terlipressin in cirrhotic patients with variceal bleeding or hepatorenal syndrome[J]. Adv Ther，2008，25（11）：1105-1140.

[15] Ginès P，Guevara M. Therapy with vasoconstrictor drugs in cirrhosis：The time has arrived[J]. Hepatology，2007，46（6）：1685-1687.

（收稿日期：2016-05-09）