我國乙型肝炎長期隨訪隊列建設的現狀與展望

胡曉云， 孫 劍

(南方醫科大學南方醫院 感染內科暨肝病中心， 廣州 510515)

專家論壇

我國乙型肝炎長期隨訪隊列建設的現狀與展望

胡曉云， 孫 劍

(南方醫科大學南方醫院 感染內科暨肝病中心， 廣州 510515)

HBV感染是世界性公共健康問題，在亞太地區尤為嚴重。目前各乙型肝炎相關防治指南推薦的一線抗病毒藥物主要以恩替卡韋、替諾福韋、聚乙二醇干擾素為主，但由于各國家/地區的政策、經濟水平、醫保覆蓋范圍以及醫療衛生水平的差異，導致抗病毒治療的方案各不相同。希望通過建立乙型肝炎長期隨訪隊列，比較乙型肝炎不同治療方案，進一步提高乙型肝炎治愈率，降低肝硬化、肝癌和終末期肝病的發生。并通過真實世界隊列研究數據，充分了解指南與實踐的差距，為指南的制訂與規范提供參考，且還能夠平衡臨床療效和成本效益。

肝炎， 乙型； 治療； 隊列研究

南方醫科大學南方醫院肝病中心從2008年開始承擔“十一五”和“十二五”國家科技重大專項，聯合全國19個省市50余家臨床研究中心打造了一支在國際肝病領域具有重大影響力的臨床研究團隊，建立了統一的數據管理平臺和規范化的中心實驗室及樣本管理平臺。2008年至今，通過大樣本、前瞻性、隨機對照研究(RCT)，課題組多次提出符合我國國情的優化抗病毒治療新方案，提升我國慢性乙型肝炎(CHB)患者臨床療效。2014年啟動全國多中心、大隊列、真實世界研究(real-world study，RWS)，RWS無盲法，無隨機對照，無安慰劑治療，其研究結論可直接推之于臨床實踐，為臨床抗病毒藥物的選擇、肝炎防治指南的更新等提供客觀的對比依據，且能進一步平衡臨床療效和成本效益。南方醫科大學南方醫院孫劍教授在2017年亞太肝病學會年會上圍繞乙型肝炎長期隨訪隊列主題作了相關報道，與大家分享了取得的經驗和成果，現將報告精彩內容進行回顧。

1 亞太地區HBV感染率及肝癌的分布現狀

HBV感染是世界性公共健康問題，全世界約有33%(約20億)人群曾經感染HBV。有3%～5%的成年人及高達95%的兒童在急性HBV感染后，發展為CHB，其中亞太地區為乙型肝炎及原發性肝癌的高發地區，約有5%～7%的HBV感染人群[1]。高達80%的原發性肝癌與HBV感染有關，根據2012年全球腫瘤流行病統計數據(GLOBOCAN2012)，日本、中國、南非、東非等國家每年男性人群肝癌的發病率達0.011%～0.025%[2]。

國際上最新的乙型肝炎防治指南[3-5]主要推薦恩替卡韋、替諾福韋、磷丙替諾福韋、聚乙二醇干擾素作為一線抗病毒藥物，但由于各國家/地區的政策、經濟水平、醫保覆蓋范圍、藥物可及性以及醫療衛生水平的差異，各個國家/地區的CHB患者的治療模式各不相同。不同治療方案對患者的預后影響不盡相同，對患者長期的疾病轉歸、肝病終點事件的發生的影響如何，尚缺乏RWS數據的支持。肝病領域的研究亟需建立長期隨訪隊列，探索臨床實踐中不同治療策略給患者帶來的實際獲益，評估不同抗病毒治療方案的臨床療效和成本效益，進一步提出符合臨床實際應用，綜合考慮臨床療效和成本效益比的治療方案，提高乙型肝炎治愈率，降低肝硬化、肝癌和終末期肝病的發生。

2 既往乙型肝炎長期隨訪隊列取得的研究成果

2.1 REVEAL研究 REVEAL研究經過平均11年的隨訪，對3582例慢性HBV感染者的基線病毒載量進行分析，結果發現患者基線病毒載量水平與肝硬化累積發生率呈正比，即基線病毒學載量越高，患者發生肝硬化的風險就越高(P<0.001)[6]；同一個研究隊列[7]證實肝細胞癌(HCC)的發生率與患者基線時的病毒載量呈正比，即基線病毒學載量越高，患者發生HCC的風險就越高，尤其是在基線HBeAg陰性，ALT正常，非肝硬化患者的亞組人群中，這一趨勢更為明顯。REVEAL研究證實了基線病毒水平與肝硬化及HCC的關系，為臨床使用抗病毒藥物控制患者HBV DNA水平提供了可靠的醫學證據。

2.2 拉米夫定治療乙型肝炎相關肝硬化患者的RCT[8]2004年Liaw教授領導的全球多中心臨床研究團隊，首次通過隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，證實了拉米夫定抗病毒治療可以顯著減少乙型肝炎相關肝硬化或嚴重纖維化患者的疾病進展，顯著降低HCC發生的機會。拉米夫定治療組與安慰劑治療組患者的3年總體疾病進展率分別為7.8%、17.7%(風險比=0.45,P=0.001)；HCC的3年累積發生率分別為3.9%、7.4%(風險比=0.49，P=0.047)。該研究結果為各大指南廣泛推廣使用抗病毒藥物以延緩慢性乙型肝炎患者的疾病進展，奠定了堅實的基礎。

既往大型隊列研究為臨床工作提供了強有力的循證醫學證據，推動了指南的更新及學科的發展，是科學發展必不可缺的工作，肝病領域的研究需要更多高水平的RCT、轉化醫學研究、RWS隊列等來解決臨床工作中遇到的實際性問題。

3 乙型肝炎長期隨訪隊列的建設

3.1 臨床研究網絡的建設 本研究中心過去開展了多項多中心RCT，包括：EFFORT研究、EXCEL研究、EXPLORE研究、Dragon研究等，共有1597例患者，均持續隨訪長達7年。目前有多項RWS隊列正在進行中，其中截至2017年2月SEARCH-B研究已經入組6133例患者，REALM延長研究入組3268例患者。最近，美國食品藥品監督管理局在新英格蘭醫學雜志上發文呼應《21世紀治愈法案(21st Century Cures Act)》并提出RWS將是未來研究的趨勢，相對RCT而言，RWS的研究范圍更廣，更具有代表性，能夠真實地反映研究情況[9]。RWS不僅可以減少傳統研究的限制，而且還可以反映真實世界中治療藥物的臨床療效，為臨床選擇使用新藥及新型設備提供客觀的對比依據。通過真實世界數據，充分了解指南與實踐的差距，為指南的制訂與規范提供參考，而且還能平衡臨床療效和成本效益。筆者的隊列研究也逐漸從RCT轉向RWS，希望通過RCT及RWS建設乙型肝炎臨床研究網絡，連接患者疾病管理、療效及預后評估，最終實現治愈肝病的目標。在長期隨訪的大隊列中探索與乙型肝炎抗病毒治療效果相關的生物標志物，進一步提出基于生物標志物指導的治療策略；探索乙型肝炎治療新策略，驗證新策略的有效性和安全性；評估乙型肝炎患者長期治療的結局，關注終點事件肝硬化、失代償肝硬化相關事件、肝癌等的發生發展，預測影響患者預后的相關危險因素等。

3.2 EFFORT研究[10]該研究納入606例CHB患者，隨機分為2組，組1采用優化治療新方案，即患者前24周均應用替比夫定抗病毒治療，24周應答好的患者后續應用替比夫定單藥治療，24周應答不好的患者后續開始加用阿德福韋治療；組2采用標準治療，即所有該組患者接受替比夫定600 mg/d治療。結果發現，應用治療新方案，在治療104周時，組1在組2療效的基礎上顯著增長26%(從61.2%提升至76.7%)，耐藥發生率降低88%(從25.8%降至2.7%)。該研究在國際上首次對“路線圖概念”的優化治療方案進行了隨機對照研究，并根據“路線圖概念”提出核苷類藥物優化治療新方案，該研究結果已被納入2015年版中國慢性乙型肝炎防治指南。 3.3 EXCEL研究[11]該研究納入265例CHB患者，所有患者均接受24周派羅欣治療(聚乙二醇干擾素，180 μg/次，1次/周)，24周時評估是否達到早期療效，即24周HBV DNA載量<10 000 拷貝/ml同時HBsAg定量<1500 IU/ml。24周達到該早期療效標準的患者，繼續使用標準治療(聚乙二醇干擾素治療48周)，結果發現該組48%的患者可獲得滿意的長期療效，實現乙型肝炎的免疫控制，且HBsAg陰轉率可達4.5%；而24周未取得早期療效的患者，采取延長治療(聚乙二醇干擾素治療96周)或聯合使用口服抗病毒藥物(聚乙二醇干擾素治療96周，同時聯合使用阿德福韋治療36周)，結果顯示少部分患者可實現乙型肝炎的免疫控制。該研究提出了干擾素優化治療新策略，為CHB患者干擾素治療的效果評估及預后判斷提供了新的證據。

3.4 SEARCH-B研究 SEARCH-B研究由南方醫院肝病中心研究單位組織，全國15家研究中心參與多中心、大隊列、非隨機的RWS，2014年5月啟動，截至2017年2月全國共有6455例受試者。該研究為觀察性研究，在5年隨訪期內，觀察受試者的各項臨床指標，包括生命體征、體格檢查和實驗室檢查結果，不會對受試者進行或提供任何隨機或任何以研究方案驅動的治療。如果在臨床上適用，則由治療醫師酌情作出治療決定以及選擇治療方案。通常，該研究所有受試者每年應當至少進行2次隨訪(每6個月1次)，這些隨訪不是方案驅動的研究隨訪，應由治療醫師基于中國CHB診療常規作出決定。研究的目的主要還是探討在臨床實踐中，不同抗病毒治療方案下，終點事件(肝硬化、肝癌及死亡)的發生率是否有所不同？如何評估長期抗病毒治療患者疾病進展或肝癌發生的風險？并通過轉化醫學研究探討乙型肝炎治愈相關的免疫機制或生物標志物，以提高長期抗病毒治療患者的HBsAg清除率，探索乙型肝炎治療新方案。

3.5 REALM延長研究 REALM延長研究是對REALM研究的延續。REALM研究是一項全球多中心、隨機、開放標簽、觀察性研究，所有CHB受試者被隨機分配接受恩替卡韋或其他抗病毒標準治療(治療方案由研究者決策)，并接受為期10年的前瞻性隨訪，以觀察長期治療結局。我國50家中心共計入組5332例受試者，其中2667例接受恩替卡韋治療，2665例接受其他抗病毒標準治療。截至目前，REALM研究是中國樣本量最大、隨訪時間最長的核苷類藥物治療隊列。目前該研究隨訪時間已經結束，為了維持該隊列，南方醫院肝病中心侯金林教授多次與REALM研究申辦方協商溝通，經過多方努力，最終成功取得REALM延長研究的主辦權，各研究中心繼續對結束REALM研究并自愿轉入REALM延長研究的受試者進行長達5年的隨訪，為我國肝病專家研究各種未解決的乙型肝炎相關問題提供了大數據及基礎，對乙型肝炎防治事業的發展至關重要。統計至2017年2月，全國50家中心，共有3391例受試者繼續參加REALM延長研究，患者入組REALM延長研究后的治療方案可由治療醫師根據患者病情及指南推薦意見選擇，所有受試者每年應當至少進行2次隨訪(每6個月1次)，這些隨訪不是方案驅動的研究隨訪，應由治療醫師基于中國乙型肝炎診療常規作出決定。

4 乙型肝炎長期隨訪隊列帶來的收獲及未來愿景

乙型肝炎長期隨訪隊列最早由國家重大科技專項支持，于2008年啟動。長期隨訪隊列帶來的不僅是學術上的成就，更重要的是對我國CHB抗病毒治療方案的優化策略、探索抗病毒治療應答預測因素以及建設規范的臨床研究數據庫和樣本庫管理平臺。目前，在國家重大專項的大力支持下，我國乙型肝炎隊列研究團隊協力建立了多中心、大樣本(11 095例)、長期隨訪(平均隨訪時間5～15年)的乙型肝炎臨床研究數據庫，并開展了與臨床研究相關的轉化醫學研究，啟動多項RWS，對真實世界中不同的抗病毒治療方案進行有效性的對比，減少傳統研究的限制，最終提出符合我國國情的優化抗病毒治療新方案，提升我國CHB患者臨床療效。

在第26屆亞太肝病學會大會上，本研究中心組織召開了乙型肝炎隊列研究組第4次會議，特向亞太專家(來自美國、英國、韓國、菲律賓、泰國、新加坡、臺灣等國家或地區)及各研究單位(50家臨床研究單位)匯報了乙型肝炎隊列研究組共同承擔研究項目的進展，共同探討中國乙型肝炎長期隨訪隊列所面臨的挑戰和機遇，展望未來的工作計劃。借此將乙型肝炎隊列研究組的工作及成果推向全世界，在國際舞臺上展示團隊的研究成果，推動國際肝病研究的進展，為指南的更新及全球肝炎防治事業的發展貢獻力量，大家攜手共創，響應世界衛生組織提出的“2030年消除肝炎危害”的戰略目標，實現“治愈乙型肝炎”的愿景。

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引證本文：HU XY, SUN J. Long-term follow-up cohort of hepatitis B in China: current status and perspectives[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1454-1457. (in Chinese) 胡曉云， 孫劍. 我國乙型肝炎長期隨訪隊列建設的現狀與展望[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1454-1457.

(本文編輯：葛 俊)

Long-term follow-up cohort of hepatitis B in China: current status and perspectives

HUXiaoyun,SUNJian.

(DepartmentofInfectiousDiseasesandHepatologyUnit,NanfangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China)

Hepatitis B virus (HBV) infection is a global public health issue, especially in the Asian-Pacific region. At present, entecavir, tenofovir, and pegylated interferon are the first-line antiviral drugs recommended by related guidelines for the prevention and treatment of hepatitis B; however, different national/regional policies, economic level, coverage of health insurance, and medical level have caused the difference in antiviral regimens. Therefore, we have established a long-term follow-up cohort of hepatitis B to evaluate the efficacy of different treatment regimens, in order to improve the cure rate of hepatitis B and reduce the incidence rates of liver cirrhosis, liver cancer, and end-stage liver disease. Real-world data from cohort study help to understand the differences between guidelines and clinical practice, provide a reference for HBV guidelines, and balance clinical effect and cost-effectiveness.

hepatitis B; therapy; cohort studies

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.008

2017-05-03；

2017-05-04。

胡曉云(1987-)，女，醫師，主要從事慢性乙型肝炎臨床研究。

孫劍，電子信箱：doctorsunjian@qq.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)08-1454-04