特發性肺纖維化發病機制及治療研究現狀

陳永春，王天軼

·綜 述·

特發性肺纖維化發病機制及治療研究現狀

陳永春，王天軼

特發性肺纖維化；發病機制；治療；文獻綜述

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis， IPF)是一種原因不明,以彌漫性肺泡炎和肺泡結構紊亂為特征，最終導致肺間質纖維化的疾病。IPF影像學表現和(或)組織病理學類型與普通間質性肺炎相一致；按病程分為急性、亞急性和慢性，病變部位以肺間質為主，但也可涉及肺血管和肺泡上皮細胞；主要臨床表現為干咳和呼吸困難；疾病的結局為患者因呼吸衰竭而死亡[1]。流行病學研究表明，IPF發病率呈逐年增長趨勢，目前發病率約為16.3/100 000，有20.7%的患者3年內病情可能發生急性惡化[2-3]。近年，隨著科學技術的發展和進步，有關IPF發病機制及治療的研究取得一定突破與進展。本文就近年有關IPF發病機制及治療的相關文獻進行綜述，以期為IPF診療提供參考。

1 病因

IPF病因復雜，比較明確的病因有遺傳因素和環境因素兩大類。有研究表明，遺傳是導致IPF的關鍵因素[4]。該病家族性患者占總患者人數的0.5%～2.2%[5]。IPF環境因素涵蓋吸煙、病毒感染、細菌感染及粉塵、藥物等。meta分析表明，吸煙患者IPF發病風險和發病率明顯提高，而IPF患者長期接觸鋁、鋅、鎘、汞等金屬粉塵，則可能促進病情發展[6]。上述遺傳和環境因素在IPF形成中發揮重要作用，而遺傳和環境因素的交互作用在IPF形成中則起著至關重要的作用。

2 發病機制

IPF的發病機制目前尚未完全闡述明確，但相關研究表明IPF大部分是因肺組織受損后修復調節機制失控，進而導致肺組織修復以及周圍血管新生重構異常引起相關病變[7]，其中氧化應激、炎癥反應以及一系列細胞因子及其相關信號轉導通路等均參與了此病變過程，最終引起IPF。

2.1 細胞因子及其信號轉導通路 細胞因子及其信號轉導通路在IPF的發展、形成過程中擔任重要的調控角色。眾多的細胞因子及其相關信號轉導通路在IPF形成過程中相互影響、相互作用、相互協調，彼此交叉，進而形成復雜多變而協調有序的網絡。

2.1.1 轉化生長因子-β(transforming growth factor-β， TGF-β)及其信號轉導通路：TGF-β是體內具有多種生物學功能的一種細胞因子，是由中性粒細胞、嗜酸粒細胞及巨噬細胞等多種炎性細胞以及成纖維細胞和肌纖維細胞等合成和分泌的，參與機體調控細胞增殖、分化、凋亡以及細胞外基質的分泌，是參與機體組織增殖、生長、修復的重要細胞因子，也是公認的肺纖維化發病過程中最直接和最關鍵的細胞因子。肺纖維化過程中TGF-β的參與機制可以分為以下幾類：①TGF-β對炎癥發展有促進作用。在肺損傷以及炎癥早期，肺組織內伴隨著中性粒細胞等粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞等的浸潤，進而合成和分泌細胞因子TGF-β，反過來TGF-β激活和趨化巨噬細胞在內的炎性細胞，促進炎癥的發展。白細胞介素(IL)-17A為一種參與機體內各種免疫反應的促炎細胞因子，Mi等[8]發現其可通過TGF-β機制參與肺纖維化的病變發展過程。②TGF-β可促進成纖維細胞(FB)向肌成纖維細胞轉化，并促進上皮-間質轉化(EMT)的過程。肺纖維化中的纖維細胞主要來自于肌成纖維細胞、EMT纖維細胞等。肌成纖維細胞是纖維化過程中的關鍵效應細胞，TGF-β可促進FB的增殖和分裂，同時又可促進FB向肌成纖維細胞轉化，進而促進肺纖維化進程。與此同時，TGF-β還通過其信號轉導通路，包括Smads蛋白介導的信號轉導通路、絲裂原活化蛋白激酶介導的信號轉導通路和PI3K/Akt通路等[9-10]促使上皮細胞發生形態學變化，最終導致EMT的發生。③TGF-β可促進細胞外基質(ECM)的合成與沉積。過度的ECM生成和沉積是誘導肺纖維化發生的重要原因，在肺纖維化進程中，TGF-β一方面可以直接刺激肌成纖維細胞表達ECM的基因，從而促進EMT發生，進而促進分泌ECM；另一方面，TGF-β抑制基質金屬蛋白的生成，從而促進基質金屬蛋白酶抑制劑的分泌，ECM的降解被抑制。以上兩個方面則打破ECM的生成和降解過程，進而導致ECM的沉積[11]。相關研究表明，TGF-β/Smad轉導通路在促進肺纖維化過程中ECM的生成和沉積中發揮重要的作用[12]。④TGF-β還可與其他致纖維化因子相互影響。TGF-β作為直接關鍵的刺激肺纖維化的介質與血小板源生長因子(PDGF)、血管內皮生長因子(VEGF)等其他細胞因子相互影響、相互作用，致肺纖維化。Borthwick等[13]研究表明TGF-β、PDGF和VEGF等相互作用，在肌成纖維細胞的生成、ECM的形成和沉積中相互影響?？梢?，TGF-β以及其信號轉導通路在肺纖維化病程中起重要作用。

2.1.2 結締組織生長因子(conneetive tissue growth factor， CTGF)及其信號轉導通路：CTGF是近年發現的肺纖維化形成過程中的重要生長因子，具有促進細胞有絲分裂、增殖和趨化，促進FB的增殖和ECM的合成和沉積作用。文獻報道在肺纖維化患者體內CTGF含量有增高趨勢，且在CTGF過量表達的小鼠中有發生肺纖維化的跡象[14]。Wu等[15]發現小鼠過表達CTGF會導致肺泡壁增厚且其毛細血管形成受阻，同時ECM積聚，誘發肺纖維化。周語平和郭宏亮[16]通過觀察中藥理肺化纖方劑對肺纖維化大鼠CTGF轉導通路的影響，發現大鼠肺纖維化模型組CTGF表達升高。

2.1.3 PDGF及其信號轉導通路：PDGF是PDGF家族成員之一，是強效的絲裂原和趨化因子，在組織細胞發育、結締組織重塑和創傷愈合中有重要作用，同時在肺纖維化的早期和中期PDGF及其信號轉導通路發揮著重要的作用[17]。一方面，PDGF可以促進FB的增殖；另一方面，ECM的合成和降解也受PDGF控制，導致ECM的過度沉積，促進肺纖維化的形成[18]。有研究發現PDGF介導的信號轉導通路可通過促進肌成纖維細胞的轉化而加速ECM的過程，從而促進肺纖維化的發生、發展[19]。

2.2 氧化應激 氧化應激是指機體對內外環境中各種氧化作用所產生刺激應答的總和。氧化應激在肺纖維化進程中起作用最早是由Cantin等發現并報道，其研究結果證明在肺纖維化患者體內肺泡的炎癥細胞釋放過氧化氫(H2O2)的能力增強，且肺泡灌洗液中的髓過氧化物酶水平升高，當體內氧化與抗氧化失衡時，造成肺組織中氧化損傷，從而促進肺纖維化的發展[20]。臨床研究發現，肺纖維化患者與對照組比較，肺中脂質過氧化物和肺上皮細胞凋亡率明顯增高，機體的氧化應激水平與纖維化程度呈正相關[8]。在體內氧化與抗氧化失衡所致肺纖維化的過程可能通過以下幾種途徑實現：①導致肺上皮細胞壞死；②誘導上皮細胞凋亡；③調節細胞因子表達；④改變肺組織中蛋白酶與抗蛋白酶平衡；⑤自由基及超氧化物等反應性氧類物質與上皮間質轉化[14]。

2.3 炎癥反應 雖然炎癥反應在肺纖維化機制中的作用學術界頗受爭議，但研究發現無論是在患者體內還是動物模型中，肺纖維化的發生均與炎癥反應有密切的關系[10]。在肺損傷的早期有中性粒細胞、嗜酸粒細胞及巨噬細胞等多種炎性細胞浸潤，前述TGF-β亦可由這些炎性細胞分泌，進而通過其信號轉導通路產生一系列的變化。在炎癥反應中，存在很多的促炎因子，比如IL-1β 和 IL-18，均可在炎癥反應中發揮重要的作用。研究發現，在慢性炎癥和肺纖維化的組織中存在大量的IL-1β，而抑制其的產生一方面可阻斷炎癥反應，另一方面可阻斷肺纖維化的發生、發展進程[20]。IL-18可誘導自然殺傷(NK)細胞的肺內浸潤，上調TGF-β的表達，導致肺纖維化的發生[21]。

3 治療

IPF作為一種慢性難治性疾病，嚴重影響患者的健康，目前臨床治療不盡如人意，缺乏行之有效的治療方法。糖皮質激素和免疫抑制劑(如環磷酰胺、環孢素A、硫唑嘌呤等)作為傳統治療肺纖維化的方法，雖可減輕炎癥，但對阻止肺纖維化發展和改善其預后效果不理想[22]。近些年對于肺纖維化的治療臨床試驗研究略有進展，中藥治療、細胞因子治療、抗纖維化治療、抗氧化治療以及基因治療等治療策略成為最有前景的治療肺纖維化的手段。

3.1 中藥治療 肺纖維化在中醫中無對應的病名，但根據其臨床表現多將其歸為“肺痿”“肺痹”等范疇。眾多醫家根據自己的臨床經驗，將其歸納出不同的病因及發病機制，并針對此采用不同的中藥單體、提取物和中藥復方制劑用于治療。

3.1.1 單味中藥：單味中藥雖是一種藥物，但由于其成分復雜，具有多環節、多物質、多靶點的作用，故在肺纖維化防治中占有重要地位。許惠娟等[23]應用冬蟲夏草作用于肺纖維化大鼠，發現對肺纖維化的不同階段均有抗纖維化的作用，在肺纖維化早期主要是通過減少脂質過氧化延緩肺纖維化的發展。易高眾等[24]應用黃芪聯合西藥的方法治療肺纖維化，在改善患者肺功能、血氣、生存質量方面有明顯優勢。

3.1.2 中藥提取物：通過對中藥的有效成分進行提取，可以有針對性的治療肺纖維化。Smith 等[25]通過體外實驗和動物實驗發現，姜黃素可以通過影響TGF-β信號轉導通路和ECM沉積來延緩肺纖維化的發展，從而提高大鼠的生存率。另有研究報道蓮子心的提取物甲基蓮心堿可以調節反應性氧類物質、髓過氧化物酶活性，降低內皮素等前炎性細胞因子水平，阻滯TGF-β的表達進而延緩纖維化的進程[26]。

3.1.3 中藥復方制劑：任延毅等[27]和呂曉東等[28]認為肺纖維化的發病機制為“肺虛絡瘀”，故在臨床上從絡論治療肺纖維化，發現應用補虛通絡之法對肺纖維化患者的預后有良好作用，并發現組方參龍煎劑對肺纖維化大鼠肺組織中腫瘤壞死因子α和mRNA有調控作用，可延緩肺纖維化進程。李穎等[29]通過應用肺痿沖劑治療肺纖維化，對減輕患者癥狀、改善患者生活質量及肺功能等有良好效果。

3.2 細胞因子治療 隨著醫療技術的發展，臨床逐漸探明了細胞因子在肺纖維化發病機制中的作用，故對各種細胞因子及其信號轉導通路進行有針對性干預，阻斷其進程成為治療肺纖維化的新方法。

3.2.1 TGF-β：TGF-β是公認的肺纖維化發病過程中最直接和最關鍵的細胞因子，所以減少其生成和分泌，阻斷TGF-β所介導的通路成為臨床研究重點。新藥吡非尼酮通過控制TGF-β基因的表達減少其生成，進而阻滯其通路中對肺纖維化的作用[30]。與此同時，其又可調控CTGF、PDGF、腫瘤壞死因子，抑制ECM的表達，從而抑制肺纖維化發展。

3.2.2 CTGF：CTGF可以促進FB的增殖和ECM的合成和沉積，故可在肺纖維化的進程中拮抗CTGF的功能，從而起到抗纖維化作用。 Borchardt等[31]應用CTGF-β抗體進行抗肺纖維化臨床試驗，重點觀察其臨床療效，結果有效。劉朝朝等[32]應用CTGF的單鏈抗體作用于博萊霉素誘導的肺纖維化小鼠，發現治療組小鼠肺組織纖維化程度明顯減輕,且羥脯氨酸含量顯著降低，故其成為治療肺纖維化的一種新藥物且有很高的研究價值。

3.2.3 PDGF：PDGF在肺纖維化的早期和中期發揮著重要的作用，通過拮抗PDGF受體進而拮抗PDGF功能，阻斷肺纖維化信號，從而減少FB的活化。2015 ATS/ERS/JRS/ALAT官方的臨床實踐指南強烈推薦反對使用PDGF受體拮抗劑伊馬替尼，并反對使用N-Z酞半胱氨酸單藥治療IPF，目前沒有證據證明該藥能阻止IPF患者的疾病進展或死亡，推薦使用尼達尼布這種弱選擇性的酪氨酸抑制劑治療IPF[33]。尼達尼布為酪氨酸激酶抑制劑類藥物，可針對參與肺纖維化病理機制的生長因子受體發揮靶向作用，其與最重要的生長因子受體包括血小板源性生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)以及血管內皮生長因子受體 (VEGFR)等靶向受體結合，阻斷其相關信號轉導通路，抑制肺纖維化進程，減緩肺纖維化[30]。

3.3 抗纖維化藥物 文獻記載秋水仙堿、大環內酯類抗生素、干擾素-γ等曾應用在肺纖維化的治療中，可以抑制肺纖維化進程中的ECM聚集，起到抗纖維化的作用。臨床上對使用糖皮質激素有禁忌，且病情呈現進行性加重的IPF患者可試用秋水仙堿，體外和體內研究顯示其可強有力減少膠原的合成。張蕾[34]應用干擾素-γ-1b治療肺纖維化患者，治療前后用力肺活量和一氧化碳彌散量等方面比較差異均有統計學意義，提示其是治療肺纖維化的有效藥物，且其對晚期肺纖維化患者治療效果更佳。新藥吡非尼酮也是一種抗肺纖維化的制劑，歐洲和北美的臨床試驗表明在第1秒用力呼氣容積/用力肺活量及用力肺活量的變化上，吡非尼酮組較安慰劑組效果顯著，其安全和耐受劑量以每日2403 mg為佳，目前在我國、日本、歐洲和印度等國家和地區已作為臨床常用藥[35]。

3.4 抗氧化治療 氧自由基是肺纖維化進程中的重要因子，予抗氧化治療可有效阻滯其病變進程。一氧化氮通過抑制炎性細胞等產生的活性氧，發揮抗氧化和抗炎效用，進而達到抑制肺纖維化的效果[36]。?；撬帷⒐入赘孰暮蜔熕岬瓤寡趸瘎┚诳狗卫w維化的進程中起作用。?；撬峥勺饔糜诙趸杷碌姆卫w維化大鼠，改善血清中丙二醛含量和超氧化物歧化酶活力[37]。

3.5 基因治療 基因治療是近年新興的IPF治療方法，隨著醫學技術的發展和對肺纖維化發病機制研究的深入，從基因水平對肺纖維化的靶基因進行調整，從而對肺纖維化過程中的細胞因子等進行調節，可達到抗纖維化的目的。管淑紅[38]通過將Napsin A基因轉染至A549細胞(Ⅱ型肺泡上皮細胞系的一種)構建體外肺纖維化模型,發現Napsin A基因可抑制細胞增殖和細胞的EMT，從而干預肺纖維化發生、發展。

總之，隨著工業化進展，IPF的發病率呈明顯上升趨勢。近年隨著對其發病機制的深入研究，發現炎癥反應、氧化應激和細胞因子及其信號轉導通路等一系列的復雜過程均在IPF的發生、發展過程中起著重要作用。針對IPF不同的發病機制探討諸如細胞因子治療、抗纖維化治療、抗氧化治療、基因治療等，與傳統的治療方法比較具有靶向治療作用，對于緩解病情、延長患者生命有良好的作用。但由于IPF發病機制復雜，涉及因素眾多，明確發病機制尚未完全闡明，藥物治療效果不盡如人意，尚需要多中心、大樣本研究進行探討，期待更多更好的治療藥物問世，以造福患者。

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河北省科技計劃項目課題(12277722)

050082 石家莊，解放軍白求恩國際和平醫院健康管理中心(陳永春)，呼吸內科(王天軼)

R563

A

1002-3429(2017)08-0105-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.08.031

2017-04-15 修回時間：2017-05-12)