2型糖尿病的免疫與炎癥學說進展

郭紅，何軍華

(1.山西醫科大學，山西 太原 030001；2.山西醫科大學第二醫院，山西 太原 030001)

2型糖尿病的免疫與炎癥學說進展

郭紅1，何軍華2*

(1.山西醫科大學，山西 太原 030001；2.山西醫科大學第二醫院，山西 太原 030001)

糖尿病已成為世界三大慢性非傳染病之一，國內糖尿病發病率約為11.6%，糖尿病患者約有1億人，其中2 型糖尿病約占90%，近半數成年人處于糖尿病的前期狀態[1]。2型糖尿病患者的體型大多肥胖，常常伴有高脂血癥，倘若治療不當則會引起嚴重的并發癥，如失明、腎功能衰竭、視神經炎、動脈病(包括冠狀動脈疾病)和傷口愈合慢等。而國內外諸多學者都認為炎癥細胞因子介導的慢性免疫炎癥是導致2型糖尿病發生的原因之一，即2型糖尿病的“炎癥學說”。胰島β細胞的功能障礙和胰島素抵抗(IR)是T2DM發病機制。近年來研究發現兩者之間也存在關聯，炎癥反應在T2DM中起非常重要的作用，其病情的發生進展都伴隨多種炎癥因子濃度的升高[2]。本文主要將炎癥同T2DM關系研究進展做一綜述。

1 炎癥與T2DM

炎癥是機體對損害因素進行消除和對局部損傷組織進行修復的過程，只有炎性反應持續的存在并打破機體平衡超出自身代償和修復能力時才會損害健康。炎癥是人體的防御性反應。不少學者提出2型糖尿病其實是以高血糖為主要癥狀的低度炎癥性疾病，并且是由細胞因子介導的自然免疫反應，是慢性非特異性免疫性疾病。大量的研究及實驗也證明在胰島β細胞損傷和胰島素抵抗的過程中慢性低度炎癥發揮了重要作用。

1993年Wellen和Hotmarnisligil[3]最早在動物實驗中發現炎癥因子與糖尿病的關系。隨后Crook、Pickup等多位學者[4-5]，先后發現T2DM患者血清中C反應蛋白(CRP)、唾液酸、α-酸性糖蛋白及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6)都升高。Leinonen等[6]發現，T2DM患者血清中的IL-6、CRP和血清淀粉樣蛋白A(SAA)等炎癥介質比非糖尿病患者高，并且炎癥標記物和胰島素敏感指數呈負相關性。這些研究均提示T2DM患者可能處于慢性炎癥狀態。T2DM誘導炎癥激活的原因很多，T2DM的糖毒性、脂毒性、內質網應激、氧化應激等均能誘發炎癥的產生。與此同時研究也證明心理社會應激、遺傳、環境污染等因素可調節機體處于免疫激活狀態，從而促進炎性細胞因子的水平升高，使脂肪組織、肝臟、胰島等部位的免疫細胞浸潤。上述多種因素的持續存在使得機體長期處于慢性炎癥狀態。然而此種慢性系統性的炎癥將最終誘發2型糖尿病的發生。此外，還有研究表明某些炎性標志物，例如CRP、Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子(PAI-l)、單核細胞鏈化蛋白-1(MCP)、IL-6等還能預測T2DM的發生[7]。

2 炎癥與胰島素抵抗(IR)

2.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗是指正常劑量的胰島素發揮了低于正常生物學效應的一種狀態，即機體對胰島素的敏感性減低。胰島素抵抗主要發生在脂肪、肝臟和骨骼肌等組織中，肝臟、脂肪、骨骼肌是胰島素的主要效應器官，在這些組織的細胞中表達大量的胰島素受體。正常生理情況下，胰島素信號蛋白[如信號蛋白酪氨酸磷酸酶1b、生長因子受體蛋白10、抑制細胞因子信號(SOC)等]通過結合細胞表面受體，并使胰島素受體的酪氨酸發生磷酸化來發揮生物學效應。磷酸化后的受體激活了兩種信號通路，生長信號通路(MAPK)和代謝信號通路蛋白激酶B(PKB)。生長信號通路主要生物學作用是調節基因轉錄和細胞增殖。代謝信號通路及經胰島素受體的底物/磷脂酰肌醇-3-激酶(ISR/PI3-K)通路，其主要生物學作用包括糖合成、糖新生、葡萄糖轉運和蛋白質合成等。此外，還有一些磷酸化蛋白激酶通過激活葡萄糖轉運蛋白4(GLTU4)來促進脂肪組織和肌肉的葡萄糖攝取，從而發揮胰島素的生物學作用[8]。

2.2 炎癥因子與IR

流行病學資料證實，IR時機體處于慢性非特異性炎癥狀態，IR的發生常常伴隨炎癥因子水平的升高[9]。淋巴細胞、巨噬細胞、內皮細胞、脂肪細胞等參與代謝綜合征有關的各種細胞均參與了胰島素抵抗，環境危險時這些細胞通過識別相應的受體來激活炎癥信號通路并釋放各種炎性因子和炎性介質，包括TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、C反應蛋白、核轉錄因子(NF)-κB、MCP-1以及瘦素、脂聯素等。而研究證明這些炎癥因子或炎癥介質激活的一系列激酶通過降低ISR-1的酪氨酸磷酸化及下游PI3-K的活性，或是通過減少GLTU4表達，減少胰島素介導的葡萄糖及脂肪轉運，從而誘發胰島素抵抗[6，10]。

2.3 炎癥相關的細胞內IR傳導通路

炎癥因子還可通過多條信號轉導通路直接或間接引起IR。如IKK/NF-κB途徑是炎癥反應的關鍵信號轉導通路。IKKβ是促炎因子激活NF-κB所必需的IKK亞基。IKKβ能夠抑制正常胰島素信號通路的轉導；而活化的NF-κB又能夠激活調節IL-1、IL-6和TNF-α等炎癥因子，TNF-α、IL-1、IL-6等又可以反過來激活IKKβ/NF-κB通路，形成惡性循環，體內炎性反應放大持續，加速胰島素抵抗的發生[11-12]，最終導致2型糖尿病的發生。c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路，是屬于MAPK通路中的一個途徑，IL-1、TNF-α都能激活JNK，通過磷酸化IRS，干擾磷酸化的結合位點導致IR[13]。細胞因子信號轉導抑制因子(SOCS)家族中成員較多，研究發現至少3個成員SOCS-1、SOCS-3和SOCS-6參與介導細胞因子對胰島素信號通路的抑制，SOCS-1、SOCS-3和SOCS-6主要是通過抑制RSI1和IRS2(IRS2可保護胰島B細胞，減少其凋亡)的酪氨酸殘基磷酸化或是加速RSI1和IRS2降解最終導致胰島素抵抗。其他通路如蛋白激酶c(PKC)信號通路，活化的PKC通過激活IKK和JNK引起胰島素受體l的絲氨酸/蘇氨酸殘基的磷酸化導致IR[14]。一氧化氮衍生物(i Nos)/一氧化氮(NO)信號通路炎性因子通過促進iNos的表達，增加了一氧化氮衍生活性氮的合成，一氧化氮衍生活性氮的增加可以導致IRS1酪氨酸硝基化，或是直接阻礙P13-K下游信號從而導致IR[15]。

2.4 炎癥與肥胖的關系

研究表明肥胖在IR的發生發展中發揮重要作用。脂肪組織既是能量儲存器官，同時也是內分泌器，是炎癥因子的主要來源之一。脂肪組織表達分泌多種細胞因子、激素和趨化因子，如TNF、TGFβ、IL-6、IL-1β、IL-10、瘦素、脂聯素及抵抗素等，這些脂肪因子通常可以通過自分泌、旁分泌或遠距分泌的方式參與局部或是系統代謝或炎癥反應的過程[16]。研究證實脂肪組織所分泌的炎性因子是肥胖導致IR最重要的原因[17]。肥胖患者脂肪細胞中的抵抗素、TNF-α、IL-6、IL-8均增加，如前所述訴，這些因子在導致IR中發揮重要作用。多種機制共同參與了這一過程，包括脂肪細胞肥大、巨噬細胞及其他免疫細胞的浸潤、局部組織缺氧、內質網應激等等。當機體堆積大量脂肪細胞時，全身將處于低度炎癥狀態，長期慢性低度炎癥引起異常免疫應答和代謝紊亂，導致胰島素發揮不了正常的生物學效應，最終導致IR的發生。另有報道肥胖患者低度炎癥的狀態誘發了多種慢性疾病的發生和發展，除了T2DM，還有動脈粥樣硬化、高血壓、脂肪肝、呼吸道疾病以及癌癥。

3 炎癥與胰島β細胞功能

慢性低度炎癥反應與胰島β細胞功能障礙密切相關。β細胞數量減少導致的胰島β細胞功能障礙是2型糖尿病發病的另一重要原因，而β細胞的凋亡又是β細胞數量減少最重要的原因。由于遺傳或飲食的原因，2型糖尿病患者易發生IR，患者血糖升高，高血糖狀態又能促進IL-6產生，IL-6不僅可以減少GLUT4表達，降低脂肪細胞對葡萄糖的轉運，阻礙糖原合成，降低胰島素的敏感性；同時也可以促進胰島細胞分泌IL-6，造成惡性循環。高血糖誘導IL-1β大量產生，通過激活NF-κB、MAPK、Fas、NO等通路導致胰島細胞凋亡，多種炎癥通路相互交叉促進，加劇了胰島細胞的凋亡，最終導致胰島功能的衰竭[18]。此外，IL-1β還可以介導白細胞間的相互作用，并與其他細胞因子如IFN-γ、TNF-α等相互影響制約，在β細胞損傷過程中起著重要的作用。2型糖尿病的血脂異常會引起激素類物質如瘦素和IL-6水平增加。瘦素可增加IL-1β的釋放來誘導β細胞凋亡，還可負相調控胰島素的分泌[19]。ROS除導致IR外，對于胰島β細胞的損傷也有作用，氧化應激狀態下，胰島素基因轉錄因子的表達以及胰島素結合位點明顯減少，從而影響胰島素的產生及分泌。其他脂肪細胞因子如TNF-α和瘦也能降低β細胞的功能[20]。這些細胞因子的聯合作用，對胰島β細胞功能造成更明顯的損傷。此外，部分炎癥因子還可作用于胰島素受體底物2的關鍵部位，使其絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，導致胰島素受體底物2的降解加快，促進胰島β細胞的凋亡。

4 炎癥與2型糖尿病的并發癥

糖尿病的并發癥較多，包括大血管病變和微血管病變。大血管病變如心血管病變，其主要表現是動脈粥樣硬化；微血管病變包括糖尿病腎病、視網膜病變和周圍神經病變等。其典型改變是微循環障礙和微血管基底膜增厚。血管病變影響因素較多，高血糖所導致的血管內皮損傷、細胞損害被認為是其主要原因，并且有研究還表明低度炎癥狀態與血管病變的發生發展聯系密切[21]。

既往認為良好地控制血糖能夠降低糖尿病血管病變的發生率，然而近期研究發現血糖控制良好雖然能夠顯著降低糖尿病微血管病變的發生率，但并不能較好地降低大血管病變的發生率和病死率[22]。糖尿病大血管病變主要表現為動脈粥樣硬化。近年來的臨床和實驗數據顯示，2型糖尿病和動脈粥樣硬化的共同病理生理基礎可能是慢性低度炎癥及胰島素抵抗。TNF-α、IL-6和CRP等炎癥因子直接參與了血管病變病理生理的全過程，長期慢性長期炎癥產生多種血管活性因子和細胞因子，這些因子導致內皮損傷，平滑肌細胞移動增殖，黏附分子增加，巨噬細胞活化，泡沫細胞形成，最終形成粥樣斑塊。

糖尿病最主要的微血管病變包括糖尿病腎病和糖尿病視網膜病變，是成人腎功能衰竭和失明的主要原因。造成糖尿病微血管病變原因包括高糖促進糖基化終末產物形成、多元醇及糖胺途徑、氧化應激等。糖尿病高血糖狀態和血脂異常狀態下產生的炎癥因子(如TNF-α、IL-1、ROS、IL-6等)引起的多種細胞信號傳導通路異常激活，如PKC、MAPK、NF-κB和TGF-β1、VEGF等，這些異常活化的細胞信號傳導導致內皮損失、細胞凋亡及細胞外基質增生等，最終導致微血管病變的發生。

5 小結與展望

2型糖尿病的發生機制復雜，大量臨床實驗與研究均證實慢性非特異性低度炎性反應參與了T2DM發生發展的整個過程，并且在T2DM血管并發癥中擔當重要角色，尤其是糖尿病的大血管病變。隨著研究的深入，新的炎性反應因子也越來越多被發現，同時T2DM的抗炎治療也被證實療效，抗炎治療已成為監測、預防和治療大血管并發癥的新策略。這些新的炎癥因子的發現將為T2DM提供新的治療手段，尤其是血糖控制較好的大血管并發癥。同時相信在不久的將來，會有更完整的理論形成，據此找出更新的治療措施和藥物。

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*本文通訊作者：何軍華

2016-09-12

(本文編輯：王作利)

郭紅(1990— )，女，山西省大同市人，在讀碩士，主要從事糖尿病的綜合防治工作。