試論葛根素對妊娠期糖尿病的調控作用及作用機制

王彩紅 ，王利紅 ?

（1.南京中醫藥大學第一臨床醫學院，江蘇 南京 210029；2.張家港市中醫醫院中醫婦科，江蘇 張家港 215600）

試論葛根素對妊娠期糖尿病的調控作用及作用機制

王彩紅1，2，王利紅1，2?

（1.南京中醫藥大學第一臨床醫學院，江蘇 南京 210029；2.張家港市中醫醫院中醫婦科，江蘇 張家港 215600）

妊娠期糖尿病（GDM）是產科臨床上的常見病。據調查的結果顯示，在我國，GDM的發病率為4.3%～5.1%。近年來，此病的發病率呈逐年升高的趨勢。GDM的發生可導致孕婦發生酮癥酸中毒、其子宮內的羊水過多、懷有巨大兒、其新生兒發生呼吸窘迫綜合征，嚴重威脅母嬰的健康。既往的研究表明，葛根素具有降糖、抗炎、降脂等作用。近年來，葛根素被廣泛地應用于對GDM患者進行治療的過程中，取得了令人滿意的效果。本文就葛根素對GDM的調控作用及作用機制進行了綜述。

妊娠期糖尿病；葛根素；調控作用；作用機制

近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，GDM的發病率呈逐年升高的趨勢。此病是一種由胰島素缺乏導致機體脂肪和蛋白質的代謝出現紊亂、糖耐量出現異常及發生各種并發癥的臨床綜合征。GDM可誘發難產、羊水過多、流產、妊娠高血壓綜合征、新生兒呼吸窘迫綜合征、酮癥酸中毒等并發癥，嚴重威脅母嬰的健康。多數學者都認為[1]，母體的血糖水平過高可誘發不良的妊娠結局，使圍生兒出現較多的并發癥。因此，控制GDM患者的血糖水平是保障母嬰安全的關鍵。中醫將糖尿病稱為“消渴癥”。陰津虧損、燥熱偏勝是糖尿病發病的原因之一。其中，燥熱為標，陰虛為本，因此，中醫臨床上治療糖尿病以養陰生津為基本原則。鑒于臨床上常用的降糖藥對GDM患者腹中胎兒有致畸的作用，國內外的學者通過大量的研究證實，為GDM患者使用中藥進行治療的效果理想，且安全性較高[2]。葛根是豆科植物野葛的干燥根，味甘、辛，性涼，歸脾經、胃經，具有解肌退熱、生津止渴、升陽止瀉的功效。葛根常被用于治療發熱、項背強痛、麻疹不透、熱病口渴、陰虛消渴、熱瀉熱痢、脾虛泄瀉等癥。葛根素是從葛根中提取出來的一種單一成份的黃酮苷。研究表明[3]，用葛根素治療心絞痛、酒精依賴癥、心肌梗死均有一定的效果。近年來的研究發現，葛根素能夠有效地調節并改善糖尿病患者機體的糖脂代謝能力，改善其糖耐量和胰島素抵抗[4]。現將葛根素對GDM的調控作用及作用機制做如下綜述。

1 葛根素具有降血糖的作用及相應的作用機制

胡麗梅等人的研究指出[5]，葛根素具有理想的降血糖作用。在該研究中，使用葛根素對糖尿病大鼠進行治療，使糖尿病大鼠的血糖水平明顯降低。楊蕾等[6]為GDM患者使用葛根素進行治療，治療2周后，其血糖水平得到有效的控制。葛根素降糖作用的機制是：1）該藥能使血清胰島素的水平升高，上調胰島素樣生長因子1（IGFs-1）的表達；2）誘導葡萄糖轉運體4（GLUT4）mRNA的表達；3）上調過氧化物酶體增殖因子活化受體α（PPARα）及胰島素受體底物-1（IRS-1）的表達，促進骨骼肌對葡萄糖的攝取；4）上調脂肪細胞特異性脂肪酸結合蛋白aP2、過氧化物酶體增殖活化受體γ（PPARγ）、GLUT4、骨骼肌胰島素受體（InsR）的表達，促進脂肪細胞的分化。也有學者認為，葛根素可抑制人體血清和糖皮質激素調節蛋白激酶1（SGK1）的活性、人體的炎癥反應及β細胞的損傷，進而改善GDM患者機體的糖脂代謝紊亂。但這一結論仍需臨床上的進一步論證。1993年，Webster等使用糖皮質激素和血清對乳房腫瘤大鼠的腫瘤細胞進行刺激，在對大鼠乳房腫瘤細胞的表達產物進行篩選后，通過糖皮質激素誘導得到一種蛋白激酶，這種蛋白激酶就是SGK1。近年來的研究發現[7]，SGKI可提高腸道對葡萄糖的吸收，使鈉/葡萄糖協同轉運蛋白1（SGLT1）的表達上調。上調SGLT1的表達可觸發重復的葡萄糖攝取和胰島素的大量釋放，進而促進糖尿病患者的病情進一步發展。此外，SGKI在調節離子通道、傳導離子通道中存活的信號、促進細胞增殖等方面均可起到重要的作用。這說明，SGK1可引起機體糖脂代謝的紊亂。這也從側面證實了葛根素對GDM患者機體血糖水平的調控作用。

2 葛根素具有改善胰島素抵抗（IR）的作用及相應的作用機制

IR的發生機制較為復雜。研究發現，IR的發生與遺傳因素、機體代謝異常、胰島素信號轉導缺陷、出現氧化應激反應及炎癥介質等因素有關。但目前臨床上尚未真正明確IR的發生機制。有學者研究了葛根素改善IR的作用，結果顯示，在為2型糖尿病患者使用葛根素治療2周后，其機體對胰島素的敏感性明顯增強，其機體IR的情況得到明顯的改善[8]。導致2型糖尿病患者使用葛根素治療后其機體IR的情況得到改善的原因是：1）葛根素可降低機體血糖和血清胰島素的水平，進而對機體的肝功能和β細胞起到保護作用。2）葛根素可降低血漿中TG、TC、TNF-α的水平，調節肝細胞NOS的活性，進而對胰島素降解酶（IDE）的基因表達進行抑制，最終可提高機體對胰島素的敏感性。

3 葛根素具有抗氧化應激反應的作用及相應的作用機制

在糖尿病的發生、發展過程中，氧化應激反應發揮著重要的作用。氧化應激反應的發生機制是：1）血管NAD（P）H氧化酶的活性被激活，使細胞內活性氧（ROS）的含量顯著增加；2）誘導線粒體產生ROS，引起氧化應激反應出現惡性循環；3）葡萄糖的自身氧化可產生大量的ROS；4）機體抗氧化酶的水平降低，使其氧自由基的清除能力降低；5）機體蛋白質非酶促糖化反應增強，產生大量的晚期糖基化終末產物（AGEs），進而促使ROS的生成。研究表明，糖尿病患者機體出現氧化應激反應的時間要早于IR。并且，此病患者機體的氧化應激反應在IR的狀態下可明顯增強。這說明氧化應激反應是導致IR發生的始動因素。研究表明[9]，ROS能夠使IKK/NF-κB、JNK/SAPK/JNK等通路胰島素信號的傳導出現障礙，進而導致IR的發生。研究證實[10]，為2型糖尿病患者使用葛根素進行治療，可顯著改善其機體的氧化應激反應。在鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病大鼠模型實驗中，使用葛根素進行治療的大鼠模型其機體超氧化物歧化酶（SOD）的活性可顯著增強，其機體一氧化氮（NO）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、過氧化氫酶（CAT）的水平明顯升高，其機體丙二醛（MDA）的水平下降，其脂質過氧化損傷有明顯減輕，使其機體抗氧化的能力明顯增強。葛根素的抗糖尿病作用是通過抑制TGF-β1/Smad2的通路及抗氧化應激反應來實現的[11-12]。

4 葛根素具有抑制Maillard反應的作用及相應的作用機制

Maillard反應又叫蛋白質非酶糖基化反應，是指蛋白質與葡萄糖發生反應后形成早期糖基化產物，然后通過一系列途徑形成AGEs。AGEs能與蛋白質相結合，從而破壞蛋白質的結構及功能，導致糖尿病患者微血管并發癥的發生和發展[13-14]。在糖基化大鼠模型實驗中證實，葛根素能夠抑制AGEs的生成，增強大鼠模型對胰島素的敏感性，降低其血糖水平。此外，在STZ誘導的糖尿病大鼠模型實驗中，在為大鼠模型使用葛根素進行治療后，其主動脈中AGEs的沉積得到明顯改善，AGEs受體RAGEmR-NA的表達降低。另有研究的結果顯示，在為糖尿病大鼠使用葛根素進行治療后，其視網膜和腎臟中AGEs的水平及RAGs的表達均明顯降低[15]。

綜上所述，葛根素具有降血糖、改善胰島素抵抗、抗氧化應激反應、抑制Maillard反應的作用。因為葛根素具有毒性小、不易在體內積蓄、可經多種途徑排泄的特點，所以為GDM患者使用葛根素治療的安全性較高。

[1]楊麗,常笑語,石搏,等.葛根素對糖尿病大鼠視網膜中IGF-1和TNF-α表達的影響[J].中國實驗診斷學,2016,20(5):697-699.

[2]胡明財,章卓,劉劍,等.葛根素、甲鈷胺聯合用藥對糖尿病大鼠周圍神經病變的作用機制[J].中國老年學雜志,2013,33(23):5945-5947.

[3]陳放,徐珊,呂偉紅,等.糖尿病大鼠視網膜氧化應激損傷及葛根素的干預作用[J].眼科新進展,2012,32(1):15-19.

[4]羅春,步世忠,王福艷,等.葛根素治療2型糖尿病的藥理機制和臨床進展[J].基礎醫學與臨床,2016,36(11):1582-1585.

[5]胡麗梅,秦淑芬,姜保慧,等.葛根素聯合門冬胰島素治療妊娠期糖尿病的臨床觀察及對妊娠結局的影響[J].河北醫藥,2016,38(20):3084-3087.

[6]楊蕾,舒孌,姚冬冬,等.葛根素對鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠降糖作用[J].中國醫院藥學雜志,2014,34(16):1338-1342.

[7]張玲,許薇,孫媛,等.葛根素對糖尿病大鼠心功能及心肌細胞內鈣離子的影響[J].中國動脈硬化雜志,2012,20(6):532-535.

[8]齊鳳琴,吳軍凱,于丹,等.葛根素治療糖尿病并發癥的藥理作用及機制[J].哈爾濱商業大學學報（自然科學版）,2012,28(3):267-270,285.

[9]張達,李姝玉,王巖飛,等.黃芪與葛根素聯用對 KKAy小鼠腎臟內質網應激相關PERK通路的影響[J].中國病理生理雜志,2017,33(1):166-169,173.

[10]岳麗菁,毛盼,唐敏,等.中藥單體葛根素對糖尿病大鼠視網膜血管內皮生長因子、蛋白激酶的影響[J].中國中醫眼科雜志,2013,23(1):13-16.

[11]許博,滕巖,鄭軼,等.葛根素對糖尿病視網膜細胞凋亡作用的研究進展[J].現代生物醫學進展,2015,15(7):1377-1379,1394.

[12]牟宏偉.葛根素聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變40例療效觀察[J].哈爾濱醫藥,2012,32(3):212.

[13]朱建華,崔丹丹,申文濱,等.葛根素對大鼠糖尿病牙周炎的療效及血清AGEs的影響[J].黑龍江醫藥科學,2013,36(4):7-9.

[14]李姝玉,柴欣樓,吳瑩,等.黃芪和葛根素對2型糖尿病KKAy小鼠的腎臟保護作用及纖黏連蛋白表達的影響[J].北京中醫藥大學學報,2013,36(2):96-99,后插1.

[15]崔蕾,李姝玉,柴新樓,等.黃芪和葛根素對2型糖尿病KKAy小鼠肝損害干預的實驗研究[J].北京中醫藥大學學報,2012,35(3):189-193,后插2.

R285

A

2095-7629-（2017）19-0019-02

＊通訊作者：王利紅