不同晶型阿莫西林原料對制劑溶出行為的影響

韓波+王世彭

摘 要：目的：分別選取三個不同企業的阿莫西林原料進行研究，探究其對制劑溶出行為所產生的影響。方法：采用顯微鏡的方式對原料藥的品型進行觀察。從中得到溶出曲線，并且使用藥典溶出度測定的方式對上述的溶出曲線進行測量。結果：通過對上述三個企業的阿莫西林原料的分析，采用同樣的配方對膠囊進行制備，可以滿足藥品標準的要求，但是在溶出行為方面存在較大的爭議。結論：通過對藥物制劑溶出度的研究可以發現，原料藥品型對此的影響較大，并且在制備的過程中應該進一步的對溶出曲線進行對比，這樣可以幫助企業選擇更加準確的原材料，同時也能對藥品的內在品質起到一定的保護作用。

關鍵詞：溶出度；晶型；阿莫西林原料

在對口服固體進行質量評價的過程中，溶出度是其中一個比較重要的指標，在對其進行測量的過程中，結果具有一定的差異性，所以一定要加以重視。一般情況下，在對口服固體制劑進行溶出度以及體內生物利用度研究的過程中，可以發現二者之間具有一定的關聯性。藥物產品通常都具有不同的生產廠家，他們在生產這一產品的過程中，雖然在某一點的體外溶出累積量是相互一致的，但是體內的生物等效未必是相同的，同時，體外的溶出的行為也存在一定的差異性。這就直接影響了生物利用度，使其具有不同之處。所以在對制劑產品溶出行為進行研究的過程中，尤其是在進行研究時可以發現，影響劑型最為主要的兩點因素就是原料藥的晶型和粒子的大小。因此本文主要介紹了阿莫西林膠囊在溶出行為方面所受到的影響，并且以三家企業所生產的晶型原料為例，展開以下論述，希望對今后的工作有所幫助。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

高效液相色譜儀（Agilent1200）；顯微鏡（OLYMPUS）；藥物溶出度測定儀RCD-6。

1.2 試劑

乙腈（色譜純），磷酸二氫鉀（分析純）；阿莫西林對照品；中國藥品生物制品檢定所，批號130409-200609；對照品含量86.6%。

1.3 試藥

3088091034（A公司）；Ax0806005CA（B公司）；08120115（C公司）。

2 色譜條件

色譜柱：phenomenexCl8（5mm，4.6mm×250mm）；流動相：磷酸鹽緩沖液-乙腈（94：6）；流動相A：0.05mol/L磷酸鹽緩沖液-乙腈（99：1）；流動相B：0.05mol/L磷酸乙腈（80∶20）；溶劑：水；流速∶1.0ml/min；檢測波長∶254nm；進樣量∶10ml；柱溫：30℃。

3 結果

首先從晶型上進行分析，A公司所生產的阿莫西林產品主要的晶型為細小的方晶，同時也有柱晶以及無定形粉末的出現；B公司是所生產的阿莫西林產品主要的晶型為柱晶；而C公司所生產的產品主要的晶型為針晶。

緊接著又對上述三家公司所生產的產品進行了粒度的測試，結果顯示A公司的產品，即編號為3088091034的產品在過65目篩的比例為28.4，而在過80目篩的過程中比例為19.3。在B公司所生產的產品中，主要的粒度顯示結果為在過65目篩的比例為30.7，而在過80目篩的過程中比例為15.6；在C公司所生產的產品中，批號為08120115，在過65目篩的比例為33.4，在過80目篩的過程中比例為17.8。

在進行溶出曲線的繪制過程中，A廠家原料在膠囊殼溶解后，原料迅速溶解釋放，5min溶出接近100%；B廠家次之，約20min溶出近100%；前兩家溶出曲線呈拋物線，而C廠家原料的溶出曲線呈斜線，45min累計溶出近100%，3家產品溶出行為差異很大。A廠家原料與C廠家原料的粒度分布差異不大，但溶出行為差異較大，說明原料的晶形是影響阿莫西林溶出行為的重要因素。

4 討論

阿莫西林是一種青霉素類的藥物，成白色粉末狀。在酸性條件下具有穩定性的特點，可以達到90%以上的胃腸道吸收率，具有很強的殺菌作用。同時，在穿透細胞膜方面也具有很強的能力，其主要的服用方式是口服，是目前應用比較廣泛的一種半合成青霉素類藥物。如果將其融在水中，具有微溶的效果，將其溶在乙醇中，幾乎無法溶解。所以在這種性狀的作用下，基本上不會受食物的影響也能夠進行吸收。但是需要注意的是，纖維對其吸收具有一定的作用，會產生一定的影響，對于藥效將會產生不良的效果。所以如果在服用阿莫西林的過程中，就盡量的避免食用具有纖維類的食品，常見的纖維類食品有胡蘿卜、芹菜以及燕麥等。

通過對阿莫西林的結晶過程進行研究可以了解到，影響產品純度的主要因素是晶體粒度以及粒度分布，在同一個物質下所形成的晶型也存在一定的差異性。以上三個企業采用了相同的配方對阿莫西林進行制備。最終制成膠囊在45分鐘時，可以達到藥品標準的溶出積累量的要求，但是在溶出行為方面存在一定的差異性。由此可以推斷，原料藥粒子的大小直接影響著藥物的溶出情況，并且最為關鍵的影響因素是晶型。在進行晶型分子空間的排列過程中，具有不同的排列次序，所以造成溶出度的差異性。在制劑中制劑體內的吸收以及生物利用度受到溶出率的影響，對于藥物的治療效果以及藥物的安全性都會產生極為重大的意義。在進行產品制備的過程中，應該充分對晶型以及溶出行為加以全面地考慮。現階段應用溶出度單點法對制劑的溶出度進行測量，從而在這一結果的基礎上對藥品內在品質進行反映的方式顯然已經不具有先進性了，所以相關的藥品生產企業應該從原料的選擇做起，盡可能的保證原料品質的優良性。

早在幾十年前就有人指出，藥物在體內吸收速度常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經過崩解和溶解然后轉為溶液的過程，如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速度極為緩慢，則該制劑中藥物的吸收速度或程度就有可能存在問題，另一方面，某些藥理作用劇烈，安全指數小，吸收迅速的藥物如果溶出速度太快，可能產生明顯的不良反應，維持藥效的時間也將縮短，在這種情況下，制劑中藥物的溶出速率應予以控制。依靠崩解時限檢查作為所有片劑、膠囊等固體制劑在體內吸收的評定標準顯示然是不夠完善的，因為藥物溶解后通過崩解儀篩網粒徑常在1.6-2.0mm之間，而藥物需呈溶液狀態才能被機體吸收，其粒子大小以A來計算，所以崩解僅僅是藥物溶出的最初階段，而后面的繼續分散和溶解過程，崩解時限檢查是無法控制的，且固體制劑的崩解還要受到處方設計，制劑制備，貯存過程及體內許多復雜因素的影響，所以崩解時限檢查不能客觀反映藥物與賦形劑之間的關系和影響，而溶出度檢查卻包括了崩解及溶解過程，因此研究溶出度就有更重要的意義。溶出度是指藥物從片劑等固體制劑在規定溶劑中溶出的速度和程度。溶出度是片劑質量控制的一個重要指標，對難溶性的藥物一般都應作溶出度的檢查。凡檢查溶出度的制劑，不再進行崩解時限的檢查。方法：取本品，以0.12mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質，轉速為每分鐘75轉，依法操作，60分鐘時，取溶液適量，濾過，精密量取續濾液適量，用溶出介質稀釋成每1ml中約含頭孢拉定25μg的溶液，在255nm的波長處分別測定吸光度；另取本品10片，研細，精密稱取適量（約相當于平均片重），按標示量加溶出介質溶解并定量制成每1ml約含頭孢拉定25μg的溶液，濾過，同法測定。

參考文獻

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