硫酸頭孢喹肟的合成工藝方法分析

江治武

摘 要：硫酸頭孢喹肟又名硫酸頭孢喹諾、頭孢喹咪，是動物專用第四代頭孢類抗生素，其抗菌譜廣、抗菌活性強、藥動學優良，具有良好的藥理學性質。硫酸頭孢喹肟被廣泛用于動物呼吸道、下呼吸道感染等多種嚴重感染疾病，目前，國內外在硫酸頭孢喹肟的合成中普遍收率低，本文通過介紹頭孢菌素類藥物的作用機制和研究進展，分析硫酸頭孢喹肟在合成中存在的問題，以研究最佳合成工藝條件，實現該產品的工業化生產。

關鍵詞：硫酸頭孢喹肟；合成工藝

前言

硫酸頭孢喹肟的制備原料主要有頭孢噻肟酸、7-氨基頭孢烷酸，不同的溶劑種類、時間、溫度、原料配比對硫酸頭孢喹肟有不同的影響。硫酸頭孢喹肟在合成時，根據原料的不同，可選擇的合成路線有多種。在實際生產制備中，除了根據其臨床用途選擇合適的工藝外，還要在各個反應條件上進行適當的優化。此外，充分考慮到硫酸頭孢喹肟在臨床上的用途，相關人員需要重視其長效注射液的研究，以全面提高硫酸頭孢喹肟的產率極其應用價值。

1 硫酸頭孢喹肟的合成工藝概況

1.1 頭孢菌素類抗生素簡介

頭孢菌素是在1956年頭孢菌素的培養液中分離出來頭孢菌素C，通過結構改造得到的β-內酰胺抗生素。在臨床應用中表現出抗菌作用，與青霉素類抗生素相比，不易引發過敏反應，且具有良好的抗菌活性。自1962年頭孢噻吩被人們關注，該類藥劑就進入了快速發展的進程中，頭孢菌素的第四代產品已應用到臨床中，第五代第五代頭孢菌素頭孢吡普、頭孢洛林酯也經歷不斷地研發，將逐漸投入到臨床使用中。自頭孢菌素類藥物問世，市場上已有60多個品種，每一代頭孢菌素在穩定性、毒性上各有不同，適用范圍也有差異。總體來說，頭孢菌素的后一代往往比前一代性能更優越、應用價值更高。例如，第三代頭孢菌素與前兩代相比具有抗菌活性強，抗菌譜廣，對革蘭陽性、陰性菌均具有較強的作用。第四代頭孢菌素則對抗G+菌、厭氧菌方面性能更好，且可作為第三代頭孢菌素的替代藥。近年來，頭孢菌素在臨床治療中抗感染類藥物中一直占據主要地位，其高效、抗菌譜廣、抗菌作用強、過敏反應少見等特性在臨床上表現優異，也受到了醫生和患者的歡迎。未來頭孢菌素還將在抗感染藥物中占據主要作用，一些新的頭孢菌素應用也將越來越廣泛。

1.2 硫酸頭孢喹肟簡介

硫酸頭孢喹肟是二十世紀八十年代開發的第四代動物專用頭孢類抗生素，其硫酸鹽性質穩定，可制成制劑，便于保存及運輸。硫酸頭孢喹肟抗菌活性極強、藥代動力學特征優良、毒副作用小，且易被動物體組織吸收。硫酸頭孢喹肟還具有耐酶性，對臨床上多種重要細菌染色體和質粒編碼的β-內酰胺酶高度穩定。目前硫酸頭孢喹肟已用于批準用于豬、牛的呼吸道細菌感染等呼吸系統疾病，具有廣闊的應用前景。硫酸頭孢喹肟的藥理學性質可從抗菌活性、藥效學等方面考慮。研究表明，硫酸頭孢喹肟比鹽酸頭孢噻呋具有更強的抗菌活性，其治愈率也遠高于氨芐西林與氯唑西林。在藥效上，硫酸頭孢喹肟對乳房炎以及牛、馬、豬的敗血癥和毒血癥藥效良好。此外，用放射性標志的硫酸頭孢喹肟藥動學表現優異，在動物體內的吸收迅速，生物利用度高。而在毒理性上，硫酸頭孢喹肟幾乎無蓄積毒性，具有頭孢類藥物毒性低，安全性高的特點。目前，硫酸頭孢喹肟在制劑種類和工藝上還不夠成熟，缺少對注射液的研究。為了使硫酸頭孢喹肟質量更加穩定且療效更加可靠，對長效硫酸頭孢喹肟注射液以及納米化透皮制劑、靶向制劑的研究十分必要。

1.3 硫酸頭孢喹肟的國內外合成現狀

國內外各種專利文獻中頭孢喹膀的合成路線較少，且缺少相關的工業化生產流程。在國內，以青霉素鉀鹽為起始原料制備的方法因價格低廉、操作簡單得到了較大規模應用，但在環境保護、節約能源方面還存在許多的缺陷。硫酸頭孢喹肟的合成主要以氟利昂作為反應溶劑，大量使用這種物質，會對我國大氣臭氧層產生嚴重的破壞。盡管我國已明令禁止該種物質作為硫酸頭孢喹肟的合成溶劑使用，但還是無法完全避免其對環境產生的影響。此外，一些研究中使用四氫呋喃合成硫酸頭孢喹肟，在后續處理上存在很大的問題。這是因為該種料液較為粘稠，在實驗完成后需經歷復雜的后處理過程，一旦處理不當，就會對實驗環境等造成危害。除了不夠環保，一些硫酸頭孢喹肟的合成工藝使用原料過大或采用部分昂貴的材料，不僅不利于降低副反應產生的概率，還不利于提高產物收率以及實現全面的工業化生產。

2 硫酸頭孢喹肟合成工藝

2.1 合成工藝的選擇

美國在硫酸頭孢喹肟的合成工藝上研究較多，其專利公開的技術為實現工業化生產提供了參考。例如，用地位氨基與氨噻虧酸和三甲基碘娃焼、碘化鉀等反應，得到產物頭孢喹廂。的位乙酷氧基在三甲基碘娃焼作用。前者焼娃化反應試劑成本較高，且由于溶劑使用次數過多，在無水無氧條件下，使得操作難度大大增加。后者由于倍量的三甲基碘桂院和將近倍量的四氧喳啉的應用，無法避免地產生了許多副產物，且這一方法原料用量過多，增加了工藝成本，同樣不適合工業的大規模生產。我國針對這一類藥劑也嘗試了不同的新方法。如以頭孢噻月虧酸為原料與四氧喹啉反應，經萃取后、脫色以及與硫酸進行反應得到所需要的產物。但是該方法在反應體系上較為復雜，操作難度大，得到的產物純度和色澤也往往達不到要求。硫酸頭孢喹肟的原料不同所采取的操作的工藝也不同，因此在選擇合成工藝時，要盡量在滿足產品質量的同時，簡化操作步驟，降低成本。根據硫酸頭孢喹肟制備工藝的多年研究表明，以苯乙酰胺基氯甲基頭孢焼酸對甲氧基節酯為代表的合成頭孢類藥物的母核生產頭孢菌素時，產品收率更高、生產工藝更簡單、更溫和，投入更少，在進行第四代頭孢菌素生產時，該方法表現出了良好的工藝優勢，具有較大的發展潛力。

2.2 合成工藝的優化

硫酸頭孢喹的制備受反應溫度、反應時間、酸化溫度等因素的影響。合適的反應溫度除了要確保產物具有一定的純度，還要避免反應料液出現粘稠等現象。確定反應溫度時要根據多次實驗數據，選擇理想的數值。反應體系溫度過低時，分子的平均動能也較低，導致反應速率及收率低，而反應溫度過高，同樣會降低產物收率。在反應時間上，由于反應時間在一定程度上決定了反應是否充分，因此適當延長碘代反應底物之間的接觸時間，可以對收率起到積極作用。酸化溫度影響了副反應的發生，溫度偏高或偏低，副反應發生的可能性增大，所產生的雜質也越多，造成產物收率的下降。除了上述幾個因素外，其他因素如晶種的添加也會對反應造成影響。加晶種時晶型比較均勻，為短粗的棒狀結晶，超聲后能分散幵，不加晶種時，晶體之間易形成部分團聚，增加后續抽濾的難度。在硫酸頭孢喹的合成中，反應溫度等因素對其影響重大，為了有效提高產率，就要充分注意反應條件的選擇和控制，為硫酸頭孢喹的順利生產打下基礎。

2.3 合成工藝需注意的要點

硫酸頭孢喹肟的注射劑研究是硫酸頭孢喹肟應用的關鍵步驟。臨床上一般用其硫酸鹽制成乳劑或混懸劑。目前，關于這一產品的研究較少，其性能也亟待優化。現有的硫酸頭孢喹肟注射液作用時間短、注射頻率較高，在實際使用中有許多問題。在研究硫酸頭孢喹肟的合成工藝時，要將這一因素考慮在內，在保證藥物穩定性、療效，同時在此基礎上延長藥物在體內的作用時間。例如，通過肌肉注射的方法使藥物在動物體內形成儲庫，在一段時間內，緩慢釋放藥物，保證血藥濃度的平穩。同時，減少副作用的產生，提高產品的性能。

結束語

硫酸頭孢喹肟抗菌活性強、抗菌譜廣、毒副作用小，是性能優良的一類抗菌藥物。硫酸頭孢喹肟的合成隨原料、反應條件的不同，合成工藝以及產率都有較大的差異。要提高硫酸頭孢喹肟產率，實現工業化的生產，就要充分考慮原料結構與價格、分離提純步驟及難度。此外，為了實現產業的可持續發展，硫酸頭孢喹肟的合成工藝需要在環境保護理念上得到相關的改進，這不僅對未來這一產品的工業化意義重大，還對新產品的開發和應用有這重要的作用。

參考文獻

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