國產海藻酸鈉載藥微球在原發性肝癌TACE治療中的安全性分析

劉墨+黃伍奎+劉登堯+帕哈爾丁·白克熱+顧朋+樊喜文+楊樹法

【摘要】 目的 探討國產海藻酸鈉載藥微球在原發性肝癌肝動脈插管化療栓塞術（TACE）治療中的安全性。方法 60例原發性肝癌患者， 隨機分為海藻酸鈉組和碘化油組， 每組30例。海藻酸鈉組接受國產海藻酸鈉載藥微球進行動脈化療栓塞， 碘化油組采用碘化油進行動脈化療栓塞， 評價血常規、肝功能以及并發癥情況。結果 TACE術后， 兩組患者白細胞、紅細胞和血小板降低情況比較差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者總膽紅素（TBIL）增高、間接膽紅素（IBIL）增高、谷丙轉氨酶（ALT）增高、谷草轉氨酶（AST）增高和白蛋白（ALB）降低情況比較差異無統計學意義（P>0.05）。海藻酸鈉組患者并發腹痛16.7%（5/30）低于碘化油組的60.0%（18/30）， 差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者其他并發癥比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。結論 國產海藻酸鈉載藥微球在原發性肝癌TACE治療中是安全的， 可在臨床使用。

【關鍵詞】 肝動脈插管化療栓塞術；原發性肝癌；海藻酸鈉；碘化油；安全性

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.01.014

Analysis on security of domestic sodium alginate microsphere for drug carrier in primary hepatic carcinoma by TACE treatment LIU Mo， HUANG Wu-kui， LIU Deng-yao， et al. Department of Interventional Diagnosis and Treatment （Intervention Room）， Xinjiang Uygur Autonomous Region Xinjiang Medical University Affiliated Tumor Hospital， Urumchi 830011， China

【Abstract】 Objective To explore security of domestic sodium alginate microsphere for drug carrier in primary hepatic carcinoma by transcatheter arterial chemoembolization （TACE） treatment. Methods A total of 60 primary hepatic carcinoma patients were randomly divided into sodium alginate group and iodinated oil group， with 30 cases in each group. The sodium alginate group received domestic sodium alginate microsphere for drug carrier for transcatheter arterial chemoembolization， and the iodinated oil group received iodinated oil for transcatheter arterial chemoembolization. Evaluation were made on routine blood， liver function and complications. Results After TACE oparation， both groups had lower white blood cells， red blood cells and platelets than before operation， but there were no statistically significant difference in two groups （P>0.05）. Both groups had higher total bilirubin （TBIL）， indirect bilirubin （IBIL）， alanine transaminase （ALT） and aspartate aminotransferase （AST）， and lower albumin （ALB） than before operation， but there were no statistically significant difference in two groups （P>0.05）. The sodium alginate group had incidence of complicated with stomachache as 16.7% （5/30）， which was lower than 60.0% （18/30） in the iodinated oil group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. There were no statistically significant difference in other complications in two groups （P>0.05）. Conclusion Domestic sodium alginate microsphere for drug carrier is safe in primary hepatic carcinoma treated by TACE. It is worth clinical application.

【Key words】 Transcatheter arterial chemoembolization； Primary hepatic carcinoma； Sodium alginate； Iodinated oil； Security

原發性肝癌 （primary hepatic carcinoma， PHC）是我國常見的消化道腫瘤之一， 我國的肝癌最新年發病及死亡病例數均超過全球平均的50%， 分別為中國惡性腫瘤的第2、3位[1]。TACE是目前公認的中晚期腫瘤治療方法， 目前栓塞劑常用的是碘化油， 是公認的安全栓塞劑。臨床使用的也有海藻酸鈉、PVA顆粒等。因局部高濃度化療藥物、血管栓塞的影響， 多數TACE患者術后會出現發熱、肝功能損傷、電解質紊亂、腹痛（主要是肝區疼痛）、腹脹、睡眠差、骨髓抑制反應、飲食差等不良反應[2]， 其中以肝損傷較為常見。因此， TACE術后患者肝功能損傷情況應受到關注。本文主要討論TACE治療原發性肝癌時采用碘化油和海藻酸鈉兩種不同栓塞劑的肝損傷情況， 報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2014年6月～2016年1月就診于本院符合條件的60例原發性肝癌患者。采用隨機數字表法， 隨機分為海藻酸鈉組和碘化油組， 每組30例。所有患者中男51例， 女9例；年齡35～75歲， 中位年齡52歲；單個腫瘤11例， 多個腫瘤49例；腫塊位于右葉32例， 左葉12例， 兩葉均有16例；合并血管侵犯19例， 合并肺轉移8例， 其他部位轉移7例；9例合并心臟疾病， 8例合并高血壓病， 3例合并糖尿病。入選標準：①符合現代腫瘤學[3]肝癌的診斷標準， ②患者Karnofsky評分> 60分， ③肝功能Child評分<9分， ④預計生存期>3個月， ⑤治療期間不接受其他治療， ⑥患者本人愿意接受本治療方法。

1. 2 試驗方法 所有TACE患者均采用改良的Seldinger法穿刺股動脈， 成功后置入動脈鞘， 之后植入導管。超選擇至原發性肝癌的供血動脈， 將吡柔比星20～60 mg與超液化碘化油制成混懸乳劑（碘化油組）， 或者與國產海藻酸鈉載藥微球混合2 h（海藻酸鈉組）， 之后廢棄多余的液體， 進行腫瘤血管栓塞。術前常規給予地塞米松10 mg及昂丹司瓊8 mg進行預防過敏和嘔吐處理， 術中生理鹽水維持， 建立靜脈通道。術后臥床、右下肢伸直24 h， 禁食水2 h。兩組患者術后均給予保肝、免疫、液體支持治療。

1. 3 觀察指標及評價標準 術后1個月進行評價， 降低：降低10%或者降低至正常值下限；升高：升高10%或者升高至正常值上限。

1. 3. 1 血常規 紅細胞、白細胞、血小板。

1. 3. 2 肝功能的指標 ALT、AST、TBIL、IBIL、ALB。

1. 3. 3 術后并發癥。

1. 4 統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件處理數據。計數資料采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 國產海藻酸鈉載藥微球對原發性肝癌患者TACE術后血常規的影響 本研究顯示， TACE術后， 兩組患者白細胞、紅細胞和血小板降低情況比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 國產海藻酸鈉載藥微球對原發性肝癌患者TACE術后肝功能的影響 本研究顯示， 患者TACE術后， 兩組患者TBIL增高、IBIL增高、ALT增高、AST增高和ALB降低情況比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2. 3 國產海藻酸鈉載藥微球對原發性肝癌患者TACE術后并發癥的影響 本研究顯示， 患者TACE術后， 兩組患者并發癥中只有腹痛差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

在我國原發性肝癌的治療手段中， 約有80%的患者接受TACE治療。目前TACE常用栓塞劑為碘化油， 已被公認為安全有效的栓塞劑。但是碘化油為短效栓塞劑， 其療效時間較短。患者一般需要多次進行， 并且肝癌生長迅速， 確診后患者生存期極其有限。因此， 世界衛生組織（WHO）將尋找肝癌的新的方法列為亟待解決的重大研究課題[4]。

海藻酸鈉是一種新型的栓塞劑， 具有良好的生物可降解性和組織相容性， 其材料安全、無毒， 3～6個月逐漸以分子脫鏈的形式無毒降解消失， 最終降解產物為無毒的不參加機體代謝的多糖隨尿液排出[5-7]。目前海藻酸鈉已經國產化， 并制備成載藥微球， 可以提高治療效果。在選擇性動脈化療栓塞治療原發性肝癌中， 能克服碘化油容易流失的弊端， 達到持久栓塞， 提高了栓塞療效[8-10]。

國產海藻酸鈉載藥微球在原發性肝癌TACE治療中的安全性尚在探索中。本試驗探討的安全性指標有骨髓毒性（血常規）、肝毒性（肝功能）和并發癥， 對這三方面的具體指標進行了觀察和探討。目前對于以海藻酸鈉載藥微球為基礎的TACE治療肝癌引起的骨髓毒性、肝毒性和并發癥， 報道不多， 尤其與經典的碘化油栓塞的對比研究極少， 是本文觀察的重點。既往文獻報道， 骨髓毒性、肝功能損害是介入治療肝癌不可避免的并發癥[11-13]， 但是總體損傷較輕， 基本上都可以恢復。本試驗數據顯示， 與碘化油比較， 國產海藻酸鈉載藥微球對原發性肝癌患者TACE術后血常規及肝功能的影響差異均無統計學意義（P>0.05）， 提示國產海藻酸鈉載藥微球和碘化油一樣安全。

本試驗觀察了出血、高血壓、乏力、腹瀉、腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、發熱9項并發癥， 其中海藻酸鈉組較碘化油組腹痛更少， 差異具有統計學意義（P<0.05）， 提示國產海藻酸鈉載藥微球比碘化油栓塞引起的患者腹痛癥狀更輕， 患者耐受性更好。這可能和栓塞劑本身的大小有關， 碘化油顆粒可以栓塞末梢血管， 而海藻酸鈉最小直徑為100 μm， 一般只能栓塞到小動脈， 組織缺血缺氧程度不一樣， 所以導致的疼痛程度也不一樣。TACE術后出現的腹痛多數是由于栓塞化療后， 肝臟水腫， 肝被膜張力增大所致[14， 15]。另外， 腹痛亦可是因原發性肝癌瘤內血供90%來自肝動脈， 故肝動脈化療栓塞后， 瘤內中心區的癌細胞明顯受阻， 出現缺血壞死引起腫瘤區疼痛， 一般只需要對癥支持治療即可。

綜上所述， 國產海藻酸鈉載藥微球在原發性肝癌TACE治療中是安全的， 可以在臨床使用。

參考文獻

[1] Jemal A， Bray F， Center MM， et al. Global cancer statistics. Ca A Cancer Journal for Clinicians， 2011， 61（1）：33-64.

[2] 黃伍奎， 樊喜文， 楊樹法， 等. 金龍膠囊減少肝癌患者TACE術后不良反應的臨床分析. 中國腫瘤臨床， 2013（3）：157-160.

[3] 湯釗猷.現代腫瘤學 .第2版.上海醫科大學出版社， 2000： 735-774.

[4] Eroglu M， Hurkan Kursaklioglu H， Misirli Y， et al. Chitosan-coated alginate microspheres for embolization and/or chemoembolization： In vivo studies. Journal of Microencapsulation， 2006， 23（4）：367.

[5] 薛元領. 不同栓塞模式在介入治療原發性肝癌中的應用. 微創醫學， 2014， 9（2）：229-231.

[6] 史博， 楊東強， 郝曉光， 等. 海藻酸鈉微球與碘化油栓塞治療兔VX2肝轉移瘤對比研究. 介入放射學雜志， 2016， 25（10）： 896-899.

[7] 石小軍， 樓杰， 朱德東. 碘化油聯合海藻酸鈉微球顆粒雙栓塞治療原發性肝癌療效觀察. 浙江醫學， 2015， 37（22）：1853-1855.

[8] 李巖. 海藻酸鈉微球與明膠海綿在TACE治療肝癌中的療效對比. 山東大學， 2015.

[9] 陳威. 海藻酸鈉微球與碘化油介入栓塞治療轉移性肝癌的臨床研究. 河北醫科大學， 2015.

[10] 李彥豪.實用介入診療技術圖解.北京：科學技術出版社， 2002：l-8.

[11] 黃伍奎， 帕哈爾丁·白克熱， 樊喜文， 等.多點射頻消融治療肝癌的肝功能與并發癥相關性分析.中國現代醫學雜志， 2012， 22（32）：67-71.

[12] Huang W， You L， Yang S， et al. Metronomic S-1 chemotherapy plus transcatheter arterial chemoembolization （TACE）： a promising treatment of hepatocellular carcinoma refractory to TACE.. Journal of B.u.on. Official Journal of the Balkan Union of Oncology， 2016， 21（4）：909-916.

[13] 徐后云. 肝癌患者肝動脈化療栓塞術后并發膽管損傷的臨床研究. 浙江大學， 2015.

[14] 楊興業， 周紅兵， 陳曦， 等. 肝細胞癌術后預防性肝動脈化療栓塞對預后的影響. 肝臟， 2015（9）：699-701.

[15] 彭民浩. 經導管肝動脈化療栓塞術（TACE）后膽道缺血性損傷及其防治. 中華肝膽外科雜志， 2004， 10（7）：438-440.