周劑量紫杉醇對(duì)不宜手術(shù)的局部晚期食管癌患者放療增敏作用研究

成拯

【摘要】 目的：研究周劑量紫杉醇對(duì)不宜手術(shù)的局部晚期食管癌患者放療增敏作用。方法：2011年1月-2014年1月，選擇于本院接受治療的不宜手術(shù)的局部晚期食管癌患者64例，根據(jù)抽簽方法隨機(jī)劃分為兩組，給予對(duì)照組32例患者單純放療治療，給予治療組32例患者放療+周劑量紫杉醇治療，比較兩組的療效、毒副反應(yīng)的差異。結(jié)果：治療組的近期臨床總有效率為90.63%，較對(duì)照組68.75%明顯升高（P<0.05）；治療期間，毒副反應(yīng)多為0～Ⅱ度，Ⅲ度較為少見，無(wú)Ⅳ度毒副反應(yīng)，治療組的毒副反應(yīng)發(fā)生率稍高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；隨訪1～3年，治療組的1、2、3年生存率及局部控制率較對(duì)照組均明顯升高（P<0.05），隨訪1～2年，治療組的卡氏評(píng)分較對(duì)照組明顯升高（P<0.05），但隨訪3年對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：周劑量紫杉醇可增加不宜手術(shù)局部晚期食管癌患者的放療增敏作用，且未見毒副反應(yīng)明顯增加。

【關(guān)鍵詞】 局部晚期食管癌； 周劑量； 紫杉醇； 放療； 增敏作用

食管癌為消化道的常見惡性腫瘤之一，在我國(guó)具有較高的發(fā)病率，據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，我國(guó)的食管癌患者在全世界食管癌發(fā)病患者中占比高達(dá)70%[1]。對(duì)于早期食管癌患者，單純手術(shù)治療即可起效，患者5年生存率可達(dá)80%～90%，但對(duì)于中晚期食管癌患者，由于不能根治切除或不宜手術(shù)，通常需要接受放療治療[2]。一般來(lái)講，采用單純放療治療局部癌灶患者的5年生存率為10%～15%，而局部復(fù)發(fā)率則高達(dá)60%～75%[3]。因此，如何加強(qiáng)局部晚期食管癌細(xì)胞的放療增敏作用，以提高局部控制率，減少局部復(fù)發(fā)，改善生存質(zhì)量為當(dāng)前臨床需關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題之一。

大量臨床研究證實(shí)，紫杉醇為局部晚期食管癌的有效化療治療藥物，其具有細(xì)胞毒性作用，可誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，抗腫瘤活性顯著；同時(shí)，紫杉醇還具有一定的放射增敏作用，可作為放射增敏劑而用于各種惡性腫瘤的治療中，提高放療效果，改善患者預(yù)后[4-5]。為進(jìn)一步探究周劑量紫杉醇對(duì)局部晚期食管癌的放射增敏作用機(jī)制，本文選取一定病例實(shí)施了分析研究，以期為其臨床推廣應(yīng)用提供更為完善的理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年1月-2014年1月，選擇于本院接受治療的不宜手術(shù)的64例局部晚期食管癌患者作為研究對(duì)象，均經(jīng)組織活檢病理學(xué)檢查確診，未見遠(yuǎn)處及多發(fā)轉(zhuǎn)移，術(shù)前血尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能均正常，無(wú)放療、化療禁忌證，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，卡氏評(píng)分>70分。64例患者根據(jù)抽簽方法隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組，對(duì)照組患者中，男18例，女14例，年齡43～75歲，平均（59.48±5.27）歲；TNM分期：Ⅲ期14例，

Ⅳ期18例；病理類型：鱗癌20例，腺癌9例，腺鱗癌3例。治療組患者中，男17例，女15例，年齡42～78歲，平均（59.56±5.14）歲；TNM分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期20例；病理類型：鱗癌20例，腺癌10例，腺鱗癌2例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。此次研究經(jīng)過(guò)本院倫理的批準(zhǔn)認(rèn)證以及全程跟蹤，患者在了解具體內(nèi)容后自愿參加并簽署了知情同意書。

1.2 方法 給予對(duì)照組患者三維適形放療治療，采用6MV-X線醫(yī)用電子直線加速器（Siemens公司生產(chǎn)，Primus-H型），具體方法為：患者仰臥，雙手上舉抱肘，體位固定后使用CT掃描行模擬定位，將圖像上傳到治療計(jì)劃系統(tǒng)，并勾畫臨床靶區(qū)、計(jì)劃靶區(qū)及危及器官區(qū)；選擇5～7個(gè)照射野，劑量?jī)?yōu)化后使用90%等劑量線對(duì)靶區(qū)進(jìn)行中心照射覆蓋，控制肺部、脊髓等重要器官正常組織照射量在可耐受范圍。每次照射劑量為2 Gy，1次/d，每周5次，控制總照射劑量為60～70 Gy。在對(duì)照組患者的基礎(chǔ)上，給予治療組患者周劑量紫杉醇同步增敏化療，60 mg紫杉醇（生產(chǎn)企業(yè)：Hospira Australia Pty Ltd；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20090175）靜脈滴注，滴注時(shí)間控制>2 h，1次/周，共6周，在此期間應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)。

1.3 觀察指標(biāo) 放化療結(jié)束后1個(gè)月，采用胸部CT及食管鋇餐評(píng)價(jià)兩組患者的近期療效，對(duì)可疑病灶需行病理活檢證實(shí)。采用WHO實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)，將近期療效分為4個(gè)等級(jí)，即完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD），其中有效=完全緩解+部分緩解。在治療期間，每周檢測(cè)1次血常規(guī)，每2周檢測(cè)1次肝腎功能，統(tǒng)計(jì)兩組毒副反應(yīng)的類型及程度，分為0～Ⅳ度。采用電話或門診的方式對(duì)兩組患者進(jìn)行為期1～3年的隨訪，隨訪內(nèi)容有食管鋇餐、胸片等，記錄兩組的1、2、3年生存率，1、2、3年局部控制率，并評(píng)定兩組的卡氏評(píng)分，卡氏評(píng)分內(nèi)容主要包括患者的病情、生活自理程度及能否正常活動(dòng)，總分為100分，分值越高，認(rèn)為患者的健康狀況越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 治療組的近期臨床有效率為90.63%，較對(duì)照組的68.75%明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.730，P=0.030<0.05），見表1。

2.2 兩組患者毒副反應(yīng)比較 治療期間，兩組患者的毒副反應(yīng)主要為惡心嘔吐、骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎、皮疹、咳嗽等，多為0～Ⅱ度，Ⅲ度較為少見，無(wú)Ⅳ度毒副反應(yīng)。所有毒副反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解，未對(duì)治療計(jì)劃產(chǎn)生影響。治療組的毒副反應(yīng)發(fā)生率稍高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組患者隨訪生存率、局部控制率比較 隨訪截止日期為2017年1月，在隨訪1年后，治療組中有2例失訪，在隨訪2年后，對(duì)照組中有1例失訪。治療組的1、2、3年生存率及局部控制率均較對(duì)照組明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組隨訪卡氏評(píng)分比較 隨訪1、2年，治療組的卡氏評(píng)分較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但隨訪3年對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

局部晚期食管癌患者已失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，大部分患者不宜手術(shù)治療，故如何實(shí)施針對(duì)性有效治療以提高患者生存率，成為當(dāng)前腫瘤科臨床需考慮的問(wèn)題之一[6]。放療為現(xiàn)階段局部晚期食管癌的主要非手術(shù)治療手段，但其毒副反應(yīng)較多，且遠(yuǎn)期療效不理想，患者死亡率可達(dá)80%左右，多與癌灶局部控制不佳，發(fā)生局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移有關(guān)[7]。三維適形放療為近年來(lái)用于放療的新型技術(shù)[8]，其于三維角度設(shè)計(jì)照射野，故定位及照射精確，并準(zhǔn)確計(jì)算、優(yōu)化與驗(yàn)證劑量，靶區(qū)照射劑量均勻，在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)可有效保護(hù)正常組織，從而發(fā)揮局部抗腫瘤效應(yīng)并減少毒副反應(yīng)。

自RTOG85-01結(jié)果公布后，同步放化療逐漸成為不宜手術(shù)局部晚期食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，對(duì)比單純放療，同步放化療可有效提高腫瘤局部控制率及患者生存率，王軍等[9]的Meta分析結(jié)果也證實(shí)，食管鱗癌同步放化療的效果要優(yōu)于單純放療。同步放化療屬于全身與局部聯(lián)合治療，可相互協(xié)同、補(bǔ)充及加強(qiáng)，化療藥物可將放射野外的微小轉(zhuǎn)移灶殺滅，抑制癌細(xì)胞放療后的加速再增殖，促進(jìn)部分對(duì)放療不敏感細(xì)胞周期轉(zhuǎn)入敏感期，阻止亞致死性或潛在致死性損傷癌細(xì)胞的修復(fù)，從而間接提高放療的抗腫瘤效應(yīng)；同時(shí)，化療藥物也能改變癌細(xì)胞的氧氣、營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，促進(jìn)其對(duì)放療的敏感性，并增加細(xì)胞內(nèi)部的血液供應(yīng)，方便藥物藥效的發(fā)揮；此外，放療也能加強(qiáng)化療藥物細(xì)胞毒性作用，對(duì)耐藥癌細(xì)胞有較強(qiáng)殺傷作用。但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，同步放化療雖可改善局部晚期食管癌治療效果，但毒副反應(yīng)可增加[10-11]。

紫杉醇為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，體內(nèi)及體外試驗(yàn)均證實(shí)了其具有明顯的放療增敏作用，可作為一種放療增敏劑在臨床上推廣使用[12]。紫杉醇主要作用在細(xì)胞微管，于細(xì)胞分裂周期S期和微管蛋白中的β亞單位相結(jié)合抑制微管解聚，使微管蛋白處于穩(wěn)定狀態(tài)，此時(shí)細(xì)胞周期停滯在G2/M期，不能進(jìn)行正常有絲分裂，從而抑制癌細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)其凋亡，并能促進(jìn)乏氧細(xì)胞再氧合[13-14]。放療對(duì)G1、M、G2期癌細(xì)胞具有殺傷作用，對(duì)S期癌細(xì)胞無(wú)殺傷作用，而化療主要?dú)鸊1/S期癌細(xì)胞，兩者配合應(yīng)用可增強(qiáng)放療敏感性，提高局部控制率，以達(dá)到互補(bǔ)作用。本研究中治療組的近期有效率，隨訪1、2、3年生存率、局部控制率以及隨訪1、2年卡氏評(píng)分均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。提示紫杉醇具有較好的放療增敏作用，可提高局部晚期食管癌患者的生存率及局部控制率，改善患者的生存健康狀況。

由于紫杉醇的起中毒劑量和起效劑量比較接近，故聯(lián)合應(yīng)用放療可在一定程度上減少紫杉醇的用量，從而降低胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、放射性食管炎等毒副反應(yīng)的發(fā)生率[15]。在本研究中，兩組患者治療期間的毒副反應(yīng)多為0～Ⅱ度，Ⅲ度較為少見，無(wú)Ⅳ度毒副反應(yīng)，治療組的毒副反應(yīng)發(fā)生稍高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示紫杉醇聯(lián)合放療治療局部晚期食管癌應(yīng)用安全性高，并不明顯增加毒副反應(yīng)的發(fā)生。目前，有部分研究認(rèn)為，紫杉醇放療增敏濃度可控制為10～100 nmol/L，而增敏效應(yīng)最好時(shí)間為與癌細(xì)胞作用的12～24 h，因此臨床上建議可通過(guò)延長(zhǎng)體內(nèi)低濃度紫杉醇的作用時(shí)間來(lái)達(dá)到治療效果及減少毒副反應(yīng)的目的[16]。

綜上所述，周劑量紫杉醇可增加不宜手術(shù)局部晚期食管癌患者的放療增敏作用，提高放療效果，且未見相關(guān)毒副反應(yīng)明顯增加，對(duì)于改善患者的生存質(zhì)量有重要的應(yīng)用意義，故可作為局部晚期食管癌的主要非手術(shù)治療手段。但由于本研究選取的病例較少，且隨訪時(shí)間較短，故還需大量的臨床研究予以證實(shí)。

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（收稿日期：2017-02-16） （本文編輯：程旭然）